吸烟者的成瘾、快感缺乏和奖励过程

/
香烟

在那些沉迷于药物（或任何其他物质或行为）的人中，当他们使用这种药物时，重新体验他们最初觉得它们最初觉得的令人令人疑惑的效果可能是压倒性的。它可以导致强迫的药物寻求，痴迷思维和非理性行为。然而，除了这些新的思想模式和行为之外，成瘾也与来自非药物奖励的乐趣减少的能力减少有关。这种体验乐趣的能力被称为安德尼亚。

成瘾和anhedonia

例如，对可卡因上瘾的人会过分地寻找可卡因，并认为获得和使用它是一种有益的体验。然而，他可能不会从其他许多人认为有价值的事情中得到很多乐趣，比如散步、看喜欢的电影或与朋友聊天。正如你可以想象的那样，沉迷于药物的奖励效果，再加上生活中享受其他奖励事物的能力下降，会导致一个人更加痴迷于吸毒，因为吸毒似乎是唯一能产生快乐的东西。

目前尚不清楚快感缺乏症是否使人们倾向于吸毒(例如，吸毒成瘾的人很难从每天的奖励中获得快乐，因此转向吸毒，因为他们操纵了大脑奖励系统更有力地），或者如果Anhedonia是由慢性药物使用引起的。然而，快感缺乏似乎与异常的大脑活动有关．例如，经历快感缺乏的人(无论是由于药物成瘾还是由于抑郁症等其他疾病)表现出大脑活动减少腹侧纹状体，眼窝前额皮质,前额外的皮质，以及各种异常多巴胺信号。

在吸烟者悬赏处理

一种最近发表于认知，情感和行为神经科学探索奖励处理的改变（类似于在可能被快感缺乏可见）的吸烟者，以及它是如何与不要吸烟的能力有关。研究人员说，威尔逊等人，使用功能性磁共振成像（fMRI）在他们演奏一场比赛中，他们在一群吸烟者中可视化了大脑活动，他们赢得了小钱奖（一次1美元）。然后，参与者有机会每5分钟赚取额外的1美元，他们能够吸收吸烟。

调查人员发现，谁在显示活动最少的吸烟者腹侧纹状体（大脑的一个区域被认为在奖励加工中尤为重要），以回应货币奖励也不可能在实验的第二部分中避免吸烟。作者认为这可能代表对那些沉迷于吸烟的人的非药物奖励的响应。在尝试使用激励措施以帮助人们戒烟时，对吸烟以外的奖励的这种衰减响应可能是尤为问题。

例如，如果广泛应用吸烟以外的奖励能力下降，这可能意味着，即使是改善健康的想法也不会轻易被吸烟成瘾者欣赏。这就是成瘾的问题(或其中之一):当一个人发现从他们喜欢的物质以外的东西中体验快乐变得更加困难时，你能给他或她什么动机让他停止使用它?这就是为什么成瘾之谜一直难以解开，以及为什么我们一直在寻求新的治疗方法的原因之一关于疫苗治疗成瘾的文章）物质依赖。

威尔逊，S.，德尔戈多，M.，麦克凯尔，S.，Gigson，P.，Maclean，R.，Nichols，T.，＆Henry，S。（2014）。对货币成果的薄弱脊椎疏具响应预测了抵抗吸烟的不愿意认知，情感和行为神经科学DOI:10.3758 / s13415 - 014 - 0285 - 8

GABA的多面性

/

如果你对神经科学只有浅薄的了解，你可能不会把精神兴奋剂和γ-氨基丁酸（更常见的是GABA）。正如你在早期生物学中学到的那样，线粒体是线粒体是“细胞的强国”，你在早期的神经科学中学到GABA是“大脑的主要抑制性神经递质”。虽然这通常是真的（定期发现例外），但它可能对Gaba可以发挥的角色的多样性来说，这可能不会遵守多样性。

例如，GABA的许多情况对另一个抑制性神经元具有抑制作用。这有效地阻止抑制，可能允许通过另一个神经递质的激发。正是在每次做自愿运动时都会发生这种情况。纹状体中的神经元释放GABA，其抑制了Globus pallidus中神经元的作用。这些神经元通常抑制丘脑的面积，这是运动所必需的，但是当它们抑制丘脑时基本上释放，允许我们移动。

因此，GABA-ERGIC行动并不一定意味着抑制作为最终结果。当涉及到药物上瘾的性质时，这也是如此。细胞核中的多巴胺（DA）神经元（NAc）直接调节腹侧缺口（VP）的胃肠杆菌连接，其本身将加布的突起恢复到NAC。因此，很容易想象影响NAC中的DA传输，药物使用的不可避免的结果，也对整个奖励系统的胃肠杆菌活性产生了影响。

正因为如此，研究人员克莱尔一样迪克森和他的同事已有意GABA A受体是如何通过的药物如可卡因管理的影响。在今年早些时候发表的一项研究PNAS，dixon等人。二手淘汰赛（KO）小鼠，其具有缺失的GABAA受体的α2亚基基因的基因．含这些亚基的GABAa受体在NAc中高度表达。

虽然这些KO小鼠仍然表现出对可卡因的兴奋剂反应（基于运动运动测定），但它们未能向药物表达敏化，即它们的活性在野生型（WT）小鼠的活动逐步增加时仍然相同。此外，可卡因在KO小鼠中促进调节增强（杠杆压力）的能力大大降低。

这表明，GABA可能在介导药物的成瘾性反应的作用。作者推测，可卡因的能力以增加与连接到药物（杠杆按压）环境线索相关联的行为，和用条件活性（致敏），可以取决于GABA A受体。α-2亚基可允许可卡因加强线索和药物之间的关联，即underlies一些网瘾的最强迫性方面的关联。因此，也许GABA受体是一个潜在的，如果不是不可能的，目标为治疗成瘾。

狄克逊等人(2010)。可卡因对小鼠学习动机和人类成瘾的影响与含α 2亚基的GABAa受体有关。PNAS上,107年,2289 - 2294。

可卡因和谷氨酸，第二部分

/

十年前，如果你曾问过神经科学家，神经透明眼睛对成瘾的发展最重要的是，他们会说的十次九次“多巴胺“。然而，今天询问同样的问题，你可能会被告知，不可能将这种复杂的过程贴在一个神经递质上，如多巴胺和多巴胺都显然（至少）谷氨酸都是成瘾过程的一部分。

在后威尔，谷氨酸涉及成瘾并不令人惊讶。谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质。它用于许多认知过程，但必须用于突触可塑性，从而学习和记忆。而上瘾其实只是一种学习——也许是一种混乱的学习，但不管怎样，还是学习。它涉及到一种积极的经验与药物的联系，这种药物被用来诱导它，导致寻求药物来重现这种经验。然而，与其他学习过程不同的是，在成瘾过程中，这种寻求变成了强迫性的。

现在人们认为，可卡因的使用导致了多巴胺神经元上的谷氨酸突触腹侧面积（vta），a中脑奖励系统的区域，变得更强大——即使只是一次使用。这使得那里的多巴胺神经元对谷氨酸更加敏感，导致对可卡因高度敏感，从而导致上瘾。据信，这些谷氨酸突触的加强涉及谷氨酸受体亚基组成的变化。

为了进一步阐明这种亚基重组的细节，上周发表在杂志上的一项研究神经元调查中谷氨酸受体结构变化的行为结果。该作者创建的基因工程，缺乏三类谷氨酸受体亚单位的一个老鼠：GluR1的，谷氨酸受体，或NR1。

正如预期的那样，他们发现可卡因诱导的多巴胺神经元突触强化依赖于谷氨酸受体亚基的功能，特别是GluR1和Nr1亚基。然而，他们也有两个重大发现。首先，GluR1亚基的缺失减缓了寻找可卡因的行为的消失。因此，这些小鼠在可卡因被拒绝后很长一段时间内仍继续寻找可卡因，而正常小鼠已经“忘记”了这种药物。引申而言，这可能意味着对这种受体的药理学刺激可能有治疗成瘾的潜力。

此外，他们发现NR1受体亚基对消失后的药物寻求行为的恢复是必要的。这与人类的复发行为类似。再一次，这可能在成瘾治疗中具有药理潜力。

当然，如果这些药理学应用可行，还需要一些时间才能实现。正如你可以想象的那样，创造一种能够选择性地抑制大脑特定区域谷氨酸受体上的特定亚基的治疗方法并不容易(尽管这可以而且已经对其他受体亚基进行了抑制)。而且，鉴于谷氨酸对一般学习的重要性，针对谷氨酸受体的治疗可能会破坏其他认知过程。所以，如果你在等待一颗药丸来解决你的可卡因问题，你可能要等一段时间。可卡因疫苗(见这篇文章关于疫苗接种的治疗药物滥用）可以是可用的第一。

张志强(2008)。多巴胺神经元上的谷氨酸受体控制可卡因寻找的持续性。神经科学，59(3)，497-508。DOI:10.1016 / j.neuron.2008.07.010

可卡因上瘾的影响，即使开始之前，幸福感

/

长期以来，在成瘾领域，暴露于药物相关刺激，通常被称为复发诱因，是戒断成瘾者复发的主要原因之一。神经科学研究通过提供分子解释为这一观点提供了证据支持。它被认为主要涉及两种神经递质:多巴胺和谷氨酸，奖赏系统的一个区域被称为腹侧面积(VTA)。

VTA是中脑和两个主要的多巴胺途径 -梅索洛米斯和Mesocortical.通过它经营;。这是充满了多巴胺，谷氨酸和加布神经元。当一个已经获得了可卡因等药物的自我使用能力的受试者暴露在与药物相关的环境刺激下时，谷氨酸和多巴胺从VTA发布．这种神经递质的激增激活了奖赏系统的另一个区域伏隔核，通常会导致试图恢复吸毒行为。

如可能预期的那样，可卡因使用本身也导致VTA中的多巴胺和谷氨酸盐速度增加。然而，有趣的是，这种增加的神经递质活动在可卡因的药理作用之前开始。虽然可卡因大约需要10秒的时间来越过血脑屏障并发挥其精神病药影响，但多巴胺水平几乎立即上升。因此，似乎药物的增强品质可能不仅归因于它产生的野生植物。

罗伊·怀斯，王斌，和志秉忧上周发布了一篇文章《公共科学图书馆•综合》研究这个现象。他们注射了甲硫代可卡因类似物到没有穿过血脑屏障产生精神作用的可卡因——进入老鼠体内并测量由此产生的神经递质水平的变化。

在从未接触过可卡因的老鼠中，心肌梗死没有效果。但在那些先前自行服用可卡因的患者中，心肌梗死导致VTA谷氨酸释放。这也足以使这些老鼠重新获得已经灭绝的寻找可卡因的行为。

这项研究说，以向复发倾向的复杂性和效力。虽然已经知道，外部线索可引起脑化学易患一个对复发的变化，这是第一个证据表明，内部线索（除了药物的实际回报的心理影响），也可起到复原用药的作用。幸运的是，这些增加的影响，可以通过药物持续禁欲避免。但是，一旦药物被使用，所得到的经验是如何愉快的是可能有一点做与药物渴求的重新崛起。

罗伊A.明智，王斌，治兵你，安东尼奥·加西亚Verdejo（2008年）。可卡因作为外围感受性条件刺激中央谷氨酸和多巴胺释放。公共科学图书馆ONE，3（8）DOI：10.1371 / journal.pone.0002846

冲动和成瘾倾向

/

在过去的几十年里，人们对成瘾的认识有所提高，这已经把成瘾是否是一种选择的问题转变为寻找导致某些人比其他人更容易上瘾的诱发因素的研究。这是一个巨大的进步，在那个时代，人们甚至认为上瘾是一个自愿的过程——一个由没有动力过上成功生活的堕落者做出的决定。它也导致了大量的研究，试图分离特异性基因型和表型这导致滥用药物的易感性。

大多数这类研究大多集中在两个这样的表型：感觉或新奇求职者和冲动的个性。新奇追求一直被认为是诱发因素吸毒一段时间。这是通过增强20世纪80年代的研究发现它与在大鼠中获取可卡因自我管理（SA）的相关性相关．然而，去年，剑桥大学的一组研究人员发现大鼠的冲动表现型更多的是强迫性使用可卡因的诱发因素传统上与成瘾有关。

新奇寻求和冲动可能听起来很相似，但有两种行为之间的区别。在大鼠中，新奇的求职者有一个更大的趋势在一个地方，探索新的环境，而不是停留。脉冲大鼠训练的反应，将奖励他们提供食物，行动过快，过早地反应表现不佳。当谈到使用可卡因，新奇寻求大鼠（被称为高反应，或HR）已经表明收购可卡因的SA更迅速的倾向。高冲动（HI）的大鼠，在另一方面，没有获得SA更迅速，但他们更倾向于让自己使用可卡因偶尔进步到强迫性。因此，HR们更有可能尝试可卡因，但HI老鼠更容易开发的瘾吧。

另一组剑桥研究人员(包括一些参与上述研究的人)在本周出版了一项研究科学进一步探讨了HR和HI大鼠之间的差异。为了获得与人类成瘾的更大关联，他们专注于对实际老鼠的观察精神障碍诊断与统计手册-第四版（DSM-IV）成瘾的标准，特别是1）产生药物的动机增加，2）尽管存在厌恶后果（在这种情况下惩罚），但3）无可止药。基于这些标准（0-3）给出了每个大鼠的总成瘾评分，其对应于成瘾严重性指数（ASI）的得分-A有效，可靠，并且广泛使用的成瘾评估工具。

发现HI大鼠具有最高的成瘾分数，主要在2至3点范围内表示，而低响应者（LR），HR和低冲击（LI）大鼠通常具有0或1的得分。这些结果加强了以前的发现使用可卡因的倾向和发展成成瘾的倾向受到不同(尽管可能重叠)的行为特征的影响．

这两种药物用途也在人类中非常不同。试图或试验药物/酒精的人的百分比远高于实际沉迷的百分比，镜像在SA和强制之间的大鼠中的分离。当试图避免瘾的冲动时，它也可能更有意义，因为尝试避开比新奇的瘾的冲动，而新奇可能是刺激对药物实验初始兴趣的主要因素。

正如预期的那样，它也似乎在大鼠对照这些不同类型药物的使用，不同的大脑区域。以前的研究已经发现，成瘾（在大鼠和灵长类动物）与较低水平的特定多巴胺的可用性的相关（DA）受体-这D2 / D3受体．剑桥大学的研究人员去年发现，腹侧D2/D3受体的可用性有限纹状体/伏隔核大鼠（NAC）用药前存在。正如其他研究期间和药物成瘾后发现整个纹状体限于D2的可用性，这组建议，而伏隔D2不足可能早药物的使用，滥用本身（以及与之相关联的过度DA传输）导致DA受体的下调整个纹状体。因此，在背侧纹状体中D2可用性的降低可能更紧密地表示交换机强迫药物使用在HI大鼠中观察。在伏隔核D2受体A缺乏症，不过，可能是最初使用的药物的危险因素。

我们对瘾的理解的这些发展提供了几个重要的目的。它们巩固了可以在易受吸毒滥用和瘾本身之间进行的关联。随着更多数据表明特定表型和基因型易患药物使用/滥用的生物，成瘾中的选择累及的问题将慢慢淡入背景作为治疗其神经生物学的内限成为主要重要性的背景。而且，由于科学家们更明确地了解对药物滥用的神经生物学影响，因此对成瘾的社会态度可能需要修改。必须检查许多哲学和法律的哲学和法律，都将被审查。例如，如果没有其他犯罪，吸毒成瘾者被监禁，因为没有其他犯罪？他们对神经生理学不同的责任是多少，这使得他们决定将其戒除毒品比某人在没有这种缺陷的情况下更困难？

然而，虽然有一段时间可能没有感受到社会混响，但研究将继续与成瘾相关的基因型和表型，同时希望在不久的将来寻找改善的痛苦治疗。例如，鉴定与预防预测的D2受体密度相关的基因可能导致纠正缺陷的治疗（有关有前途的信息疫苗接种治疗成瘾，见这篇文章)．已经确定了与成瘾相关的惊人的1,500个基因，以及十八种导致这种疾病的分子途径，其中五种是常见药物滥用所共有的。因此，虽然还有很多工作要做，但已经打下了坚实的基础。而且，随着每一个新的发现，我们都更接近于理解什么是以前被误解最多的大脑疾病之一。

Belin，D.，Mar，A.C.，Dalley，J.W.，Robbins，T.W.，Everitt，B.J.（2008）。高冲动预测开关强制性可卡因。科学，320（5881），1352-1355。DOI:10.1126 / science.11​​58136