氯胺酮真的是治疗抑郁症的有效方法吗?

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氯胺酮

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上周,一个出版的精神药理学杂志》上使国际新闻通过报道难治性抑郁症(TRD)患者在服用解离性致幻药氯胺酮后表现出改善。氯胺酮传统上被用作人类和其他动物的麻醉剂，但更广为人知的可能是它作为派对毒品的用途(在这种情况下，它通常被称为“特殊K”)。然而，越来越多的证据表明氯胺酮可能对治疗抑郁症有效(至少在短期内有效)。

不过，我对最近出版的这篇文章的标题感到有点惊讶，原因有很多。这项研究是由牛津大学的一组科学家进行的，并没有真正提出任何开创性的——或极具说服力的——数据。研究小组在三周的时间里研究了氯胺酮输注的效果。类似的已经测试了氯胺酮管理的协议(有相似的结果)。然而，最近发表的这项研究有一些缺点，这使得它比之前的一些氯胺酮研究不那么令人信服。首先，没有对照组。所有患者接受氯胺酮,尽管29%的参与者显示改善(适度的影响但有关,因为这些患者受益于其他疗法在过去的),没有一群人他们的改善可以相比,以评估药物的真正影响。此外，这是一个开放标签学习，这意味着调查人员和患者都知道氯胺酮被使用。换句话说，他们不可能服用安慰剂。这可以创建预期寿命的影响在病人和研究人员中，需要一个对照组就更加重要了。

研究人员意识到研究设计中的这些缺陷;他们把这项研究作为一项探索性的冒险活动。他们感兴趣的是，当患者继续服用其他抗抑郁药物时，氯胺酮长期输注如何影响记忆。因此，他们主要关注的是检查安全性和对记忆的影响(他们没有观察到任何对记忆的有害影响)，而不是评估治疗的好处。

但事实仍然是，尽管有头条新闻，这项研究并不是抑郁症研究的巨大进步，甚至也不是使用氯胺酮治疗TRD的研究。由于氯胺酮是一种禁忌的娱乐药物，因此它作为抗抑郁药的使用存在一些阴谋(尤其是在媒体中)。我想这就是为什么一个相对次要的全世界主要媒体都报道了这项研究．

在科学家看来，氯胺酮也是治疗抑郁症的一种有趣的方法，但它的滥用状况与此无关。这很有趣，因为氯胺酮被认为是谷氨酸受体的拮抗剂门冬氨酸受体．因为关于抑郁症的机制的假说一直关注于类,如5 -羟色胺，氯胺酮独特的(虽然尚未完全阐明)机制表明可能有其他有效的方法来治疗抑郁症。

然而，任何可公开的氯胺酮治疗都在最大远离，最严重的不可能。牛津实验中的参与者的29％（相同的百分比）厌恶的参与者缺乏感知益处或不良反应。不良反应范围从焦虑和恐慌到血管加压反应导致“减少意识水平”并持续10分钟。两个患者在输注期间呕吐。因此，虽然报告的少数患者的改进是显着的，但也存在显着的不良反应，这将对其他患者产生治疗。另外，鉴于氯胺酮治疗的潜在长期效果，尚不少地知道;有一些适应症氯胺酮可能有神经毒性．

氯胺酮可能在帮助我们理解抑郁症方面发挥了作用。但目前还不清楚这种药物是否会大规模用于治疗TRD患者。所以，我们应该对这些关于氯胺酮引发兴奋的媒体报道持保留态度。

Diamond, P.， Farmery, A.， Atkinson, S.， Haldar, J.， Williams, N.， Cowen, P.， Geddes, J.， & McShane, R.(2014)。氯胺酮输注治疗顽固性抑郁症:28名患者每周或每周两次在ECT诊所接受治疗。精神药理学杂志》上。DOI:10.1177 / 0269881114527361

可卡因和谷氨酸，第二部分

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十年前，如果你问一个神经科学家什么神经递质对成瘾的发展最重要，十有八九他们会说"多巴胺”。然而，如果你今天问同样的问题，你可能会被告知，不可能将如此复杂的过程归结于一种神经递质，即多巴胺和多巴胺谷氨酸都是成瘾过程的一部分。

事后看来，谷氨酸与上瘾有关并不奇怪。谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质。它被用于许多认知过程，但对突触可塑性，从而学习和记忆。而上瘾其实只是一种学习——也许是一种混乱的学习，但不管怎样，还是学习。它涉及到一种积极的经验与药物的联系，这种药物被用来诱导它，导致寻求药物来重现这种经验。然而，与其他学习过程不同的是，在成瘾过程中，这种寻求变成了强迫性的。

现在人们认为，可卡因的使用导致了多巴胺神经元上的谷氨酸突触腹侧被盖区(VTA)中脑奖励系统的区域，即使在一次使用之后也变得更强壮。这使得多巴胺神经元对谷氨酸更敏感，导致可卡因的超敏感性导致成瘾。据信加强这些谷氨酸胶质突变涉及谷氨酸受体的亚基组成的变化。

为了进一步阐明这种亚基重组的细节，上周发表在杂志上的一项研究神经元研究谷氨酸受体结构的变化的行为结果。作者创造了基因工程的小鼠，缺乏三种类型的谷氨酸受体亚基之一：Glur1，Glur2或NR1。

正如预期的那样，他们发现可卡因诱导的多巴胺神经元突触强化依赖于谷氨酸受体亚基的功能，特别是GluR1和Nr1亚基。然而，他们也有两个重大发现。首先，GluR1亚基的缺失减缓了寻找可卡因的行为的消失。因此，这些小鼠在可卡因被拒绝后很长一段时间内仍继续寻找可卡因，而正常小鼠已经“忘记”了这种药物。引申而言，这可能意味着对这种受体的药理学刺激可能有治疗成瘾的潜力。

另外，他们发现NR1受体亚基是在消失后恢复征收药物行为所必需的。这类似于人类的复发行为。再一次，这可能具有成瘾治疗中的药理学潜力。

当然，如果这些药理学应用可行，还需要一些时间才能实现。正如你可以想象的那样，创造一种能够选择性地抑制大脑特定区域谷氨酸受体上的特定亚基的治疗方法并不容易(尽管这可以而且已经对其他受体亚基进行了抑制)。而且，鉴于谷氨酸对一般学习的重要性，针对谷氨酸受体的治疗可能会破坏其他认知过程。所以，如果你在等待一颗药丸来解决你的可卡因问题，你可能要等一段时间。可卡因疫苗(见这篇文章是关于用疫苗治疗药物滥用的）首先可以使用。

张志强(2008)。多巴胺神经元上的谷氨酸受体控制可卡因寻找的持续性。神经科学，59(3)，497-508。DOI:10.1016 / j.neuron.2008.07.010

可卡因的成瘾性甚至在兴奋之前就开始了

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它长期以来在成瘾领域中已知暴露于药物相关刺激，通常被称为复发触发，是围困成瘾者复发的主要原因之一。神经科学研究通过为其提供分子解释，对这种观点提出了证据支持。它被认为主要涉及两个神经递质：多巴胺和谷氨酸和奖励系统的一个地区称为腹侧被盖区(VTA)。

VTA是的一部分中脑，以及两种主要的多巴胺通路中脑缘的和mesocortical国营。它充满了多巴胺，谷氨酸，还有伽马氨基丁酸神经元。当一个已经获得了可卡因等药物的自我使用能力的受试者暴露在与药物相关的环境刺激下时，谷氨酸和多巴胺从VTA释放．这种神经递质的激增激活了奖赏系统的另一个区域伏隔核，通常会导致试图恢复吸毒行为。

正如预期的那样，可卡因的使用本身也会导致VTA中多巴胺和谷氨酸传递的增加。然而，有趣的是，这种神经递质活动的增加在可卡因的药理作用发生之前就开始了。可卡因穿过血脑屏障并发挥其精神作用大约需要10秒钟，而多巴胺的水平几乎会立即上升。因此，这种药物的增强作用似乎不完全是由于它所产生的欣快感。

Roy Wise, Wang Bin, and Zhi-Bing You上周发表了一篇文章《公共科学图书馆•综合》调查这种现象。他们注射了可卡因甲状期（MI）-an类似物到没有穿过血脑屏障产生精神作用的可卡因——进入老鼠体内并测量由此产生的神经递质水平的变化。

在从未接触过可卡因的老鼠中，心肌梗死没有效果。但在那些先前自行服用可卡因的患者中，心肌梗死导致VTA谷氨酸释放。这也足以使这些老鼠重新获得已经灭绝的寻找可卡因的行为。

这项研究说明了复发倾向的复杂性和潜力。虽然我们已经知道，外部线索可以引起大脑化学物质的变化，使人倾向于复发，但这是第一个证据，表明内部线索(除了药物的实际有益的精神影响)可能也在恢复用药中发挥作用。幸运的是，这些额外的影响可以通过持续戒除毒品来避免。但是，一旦药物被使用，由此产生的愉悦体验可能与药物渴望的再次出现几乎没有关系。

Roy A. Wise，Bin Wang，Zhi-Bing You，Antonio VerdejoGarcía（2008）。可卡因用作中央谷氨酸和多巴胺释放的外围间记下调节刺激。PLOS一，3（8）DOI：10.1371 / journal.pone.0002846

双性恋在果蝇

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的果蝇像许多生物一样，在交配之前有一种老套的求偶仪式。在注意到雌蝇后，雄蝇会一直跟着她，奇怪的是，这让我想起了在繁忙的夜晚在任何一家酒吧都能看到的行为。然后雄性会用它的前腿轻拍雌性，这样它就能感觉到她信息素通过化学感受器在他的腿上，并确认她是否有性繁殖。如果是这样，它会展开一只翅膀并振动它，发出一种特定物种的求偶歌声。他还会舔她的生殖器，以进一步测试她的信息素。当然，在当地的酒吧里，这最后几步不会那么显眼，如果是的话，你可能来错地方了(可能是一个奇怪的恋物癖酒吧)。如果她不拒绝他，他骑上她并试图交配。

看看这里的仪式:

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果蝇区分雄性和雌性的能力是基于视觉、听觉和化学线索，如信息素7-tricosene和cis-vaccenyl acetate (cVA)。不产生这些信息素的苍蝇被认为是雌性，会被其他雄性追求。变异的苍蝇无法感知信息素，试图不加区别地与雄性和雌性交配。然而，正常情况下，同性恋行为果蝇相对比较少见。

今年早些时候，a来自法国和美国的联合研究小组开始确定双性恋和异性恋果蝇之间的生物学差异是多少。是双性恋的果蝇难以感知像7-tricosone和cVA这样的信息素，还是它们能够感知信息素并被异性吸引?造成吸引力差异的机制是什么?

该组鉴定了一个突变果蝇这大大增加了同性恋邂逅。他们把它命名为genderblind (gb)由于由此产生的表型，表现出两性行为。他们用免疫印迹法确定gb突变导致减少gb蛋白质数量。一个免疫印迹也被称为western blot，涉及用凝胶电泳然后寻找特定的蛋白质抗体已经升高的（蛋白质的存在将调用抗体反应）。

为了确定果蝇的同性恋行为是否仅仅是感官线索被误解的结果，这组研究人员操纵了视觉和化学感官线索，并测量了果蝇的反应。他们发现，尽管视觉线索的减少会影响果蝇区分性别的能力，但这不足以解释这种影响gb行为。当他们暴露的时候gb与不产生7-tricose和cVA的突变雄性果蝇交配时，同性恋行为降低到野生型水平。然而，当他们将这些信息素局部应用于突变体时，同性恋行为gb苍蝇被恢复了。这表明了gb苍蝇能感知信息素，但对信息素的理解与野生苍蝇不同。

该小组能够将性别盲蛋白识别为一种神经胶质氨基酸转运蛋白亚基和一个监管机构谷氨酸在中枢神经系统果蝇的中枢神经系统。谷氨酸的一个功能是通过脱敏降低谷氨酸突触的强度。的gb突变体降低了性别盲蛋白水平和较低的细胞外谷氨酸水平。这导致了中枢神经系统谷氨酸突触强度的增加。一个谷氨酸拮抗剂管理到gb苍蝇使他们恢复到野生型的性行为，这表明谷氨酸回路的刺激是同性恋行为的原因。此外，诱导果蝇中枢神经系统中谷氨酸的过度表达会导致两种果蝇中同性恋行为的增加gb和野生型果蝇。

令人惊讶的是，同性恋行为基本上可以通过控制谷氨酸传递来开启或关闭。研究人员认为，这意味着有一种生理模式果蝇在异性恋和同性恋行为中预先接线的性行为。然而，同性恋行为通常由种植蛋白抑制。已经提出了针对小鼠的类似模型。

所以，很自然的问题是:如果有的话，这说明了什么，关于人类的同性恋或双性恋?这项研究的作者表示，性别盲与哺乳动物的xCT蛋白具有高度同源性。这是一种半胱氨酸/谷氨酸转运体，可能是中枢神经系统谷氨酸的重要调节因子，类似于果蝇的性别盲。

尽管如此，在我看来，xCT蛋白水平和双性恋/同性恋之间的关系不太可能像在果蝇人类也存在性别盲蛋白。这并不是说它们之间不存在相关性，只是说在果蝇身上看到的直接联系过于简单，不足以作为人类性取向的基础，而人类性取向可能是由许多基因-蛋白质关系所控制的。所以，虽然谷氨酸水平可能在抑制同性恋行为中发挥了一定作用，但它们可能不会像果蝇那样表现得像“双性恋开关”。

Grosjean，Y.，Grillet，M.，Augustin，H.，Ferveur，J.，Featherstone，D.E.（2008）。胶质氨基酸转运蛋白控制果蝇的突触强度和求爱。自然神经科学，11（1），54-61。DOI:10.1038 / NN2019

氯胺酮和抑郁

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氯胺酮是一种具有非常广泛的用途的药物。在1962年开发，是私人纤维素（PCP）的替代麻醉剂，首先用作战场麻醉剂。它最终成为一种受欢迎的兽医药，用于小动物（例如猫）的麻醉目的，作为较大的动物如马匹镇痛。它也成熟娱乐药物，以其迷幻副作用而闻名，通常称为“特殊k”。

几年前，医生在使用氯胺酮治疗时注意到一种意想不到的行为效应复杂局部疼痛综合征(CRPS)。它似乎能缓解与CRPS相关的抑郁症状。进一步的研究证实了这种治疗效果，同时注意到与其他当代抗抑郁药物相比的一个优势:它在24小时内开始起作用。

这引起了理解氯胺酮机制的兴趣。由于其副作用，大多数人不愿意倡导使用药物本身。但是，如果可以阐明其作用方法，则可能开发类似的快速作用抗抑郁药物（没有荧光副作用）。

研究表明，氯胺酮的神经药理学是复杂的。据认为，它会影响大脑的谷氨酸系统，这是最近曾经涉及抑郁症的系统。氯胺酮是An拮抗剂(即抑制作用)的谷氨酸受体称为NMDA受体．这种受体的抑制似乎会导致另一种受体的谷氨酸活性的增加AMPA受体．人们认为，这种次级活性可能是氯胺酮快速作用的组成部分。

最近一项神经成像实验进一步揭示了氯胺酮是如何发挥作用的区域。曼彻斯特大学的研究人员发现，几乎在注射氯胺酮后，大脑中的高水平活动眼窝前额皮质(OFC)停止。

该委员会被认为参与了情感国家的监管，在抑郁症患者中发现了异常活动．本研究的研究人员表明，氯胺酮在OFC中的安静过度效应的快速作用，这可能负责其快速抗抑郁作用。

关注更多关于谷氨酸系统与抑郁症关系的研究。今天抗抑郁药物最大的缺点是病人必须等待很长时间才能产生效果(在许多情况下长达4周)。生产一种速效抗抑郁药对任何制药公司来说都是件好事，所以他们应该认真研究影响谷氨酸盐的药物的潜力。