基因治疗:努力摆脱过去

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基因治疗是否有一种相对较新的治疗方法，包括替换有缺陷的人等位基因具有功能性的基因。该技术最初认为持有遗传性疾病的潜力巨大潜力，令人兴奋和热情令人兴奋。在1990年首次成功管理基因治疗后，这种热情继续增长，以改善四岁的Ashanthi Desilva的健康（出生严重的联合免疫缺陷).

然而，从那时起，基因治疗经历了起起落落，直到19岁的孩子去世，才跌入谷底Jesse Gelsinger在1990年。盖尔辛格没有处于生死关头。他自愿参加这项研究，因为他早年曾因遗传性肝病与死神擦肩而过。他做志愿者，希望能通过他小时候的一些试验，治愈他人的痛苦。然而，Gelsinger并不知道他将要接受的治疗可能存在的一些危险——参与这项研究的科学家们已经认识到了这些危险。他们没有告诉他，他在治疗几天后就去世了。

从那以后，基因治疗一直在努力摆脱这一黑暗事件的阴影。然而，持续的成功表明，基因治疗可能仍然有机会发挥其曾经预示的潜力。一个例子是本周在《新英格兰医学杂志》上报道的一项研究，该研究描述了三名出生时患有严重失明的年轻人成功地利用基因疗法恢复视力。

受试者患有一种称为Leber先天性阿布罗病（LCA）通常导致中年完全失明，并且被认为是由称为视网膜颜料上皮65（RPE65）的基因中的突变引起的。该基因编码蛋白质，其将维生素A转化为可被眼睛和眼睛锥体使用的形式视紫红质(一种吸收光线的色素)。

研究人员在每位患者的一只眼睛中注射了一种携带健康RPE65基因的无害病毒。仅仅两周后，所有的参与者都报告说在光线昏暗的环境下视力有所改善。在六周内，一些病人能够阅读视力表上的几行文字或通过障碍赛道——这比他们之前的法定失明水平有了显著的改善。参与研究的研究人员表示，由于这种治疗的有效性，它最终可能被应用于其他眼疾，比如黄斑变性．

基因治疗的每一项进展都是一项重大进展，因为杰西·盖尔辛格死后，许多人迅速谴责使用基因治疗是不安全和不负责任的。尽管参与盖尔辛格灾难的科学家们理应受到这些批评，但这一过程本身对于理解和改善人类面临的一些最严重的痛苦有着巨大的希望。希望有一天，通过使用基因疗法改善和挽救的生命数量将减轻早期历史上犯下的严重错误带来的痛苦。

用基因疗法治疗成瘾

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当你考虑到它可以表现出来的多种方式时，上瘾可能是最普遍的精神障碍，我们还没有药物治疗。然而，通过识别所有类型成瘾的共同神经生物学基础，科学家们希望找到药物靶点，有朝一日使其至少能像抑郁症等其他广泛存在的疾病一样得到系统的治疗。在成瘾者的大脑中发现的这些共性之一是可用的数量减少多巴胺大脑奖励地区的受体。具体地，受体的密度称为D2受体被发现减少了。

D2受体密度的降低可以通过两种方式导致成瘾。正常水平的D2受体位于大脑的一个叫做核心归核被认为在调节冲动中发挥重要作用，从而避免初始暴露于大量药物（或任何令人上瘾物质）。低水平可能易于促使吸毒者不仅尝试药物，而且还将它们用它们的数量足够大以导致成瘾。

当使用药物时，它会增加多巴胺传输。在一段时间内，大脑中多巴胺活性的增加会导致在整个奖励系统中导致D2受体变得耗尽。这是由于一个调用的过程而发生downregulation（如果该物质似乎以过量的量可用，则该物体的自然反应是降低物质的受体的数量。下调可能导致奖励系统中断，导致瘾君子难以在“正常”活动中发现乐趣。该药是唯一可以促进快乐感的物质，强制使用变得难以避免。

这种理解D2受体在成瘾LED中的作用美国能源部布鲁克海文国家实验室的研究人员正在寻找增加成瘾大脑中D2受体数量的方法，希望这样做可以扭转成瘾的过程。他们发现基因治疗要做到成功就要用成功的方法去做。

首先，科学家们培训了一群大鼠自我管理可卡因（不是难以做到的，因为大多数生物倾向于喜欢可卡因）。然后它们注入了一种无害的病毒，使D2受体产生的基因培养到大鼠的大脑中。希望病毒将D2受体基因插入大鼠奖励系统的细胞中，导致D2产生的增加，并因此降低了上瘾行为。

经过基因疗法治疗后，老鼠自我服用可卡因的能力下降了75%。这种变化持续了大约6天，然后老鼠恢复了原来的用法。布鲁克海文的研究小组在过去对酗酒的老鼠进行了类似的实验，发现了相似的结果。

D2受体密度已被证明在成瘾的易感性以及成瘾行为的传播中发挥作用。根据布鲁克海文的实验结果，操纵D2受体的密度可能对治疗成瘾有潜在的好处。不幸的是，考虑到基因疗法曲折的过去(见在这里)，这类方法将需要相当长的一段时间才能用于人类。然而，灵长类动物的研究很可能是下一步，如果一切顺利，也许有一天基因治疗可能最终能够治疗可以被称为人类最大的行为灾难：在失去回报价值很久之后，对回报的重复追求，也就是成瘾。

表观生物学和酗酒者

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我们中的许多人，即使是那些没有酒精问题的人，在糟糕的一天之后，当压力越来越大，或者当我们试图摆脱困扰我们的事情时，可能更倾向于喝酒。这就是酒精如此受欢迎的原因之一：它有缓解焦虑和压力的能力，至少在供应时是这样（第二天早上是另一个故事）。然而，这也是酒精中毒如此阴险的原因之一。对于酗酒者来说，戒酒期间会有严重的焦虑。当处于这种焦虑的阵痛中时，一个酗酒者很难避免回到他们大脑认为是他们能达到的最有效的减压方式。最近的一份报告神经科学杂志表明这种戒断焦虑可能是由于基因表达的改变。

以前的研究已经指出了a神经肽发射机呼叫神经肽Y(NPY)在管理焦虑和调节酒精消费方面的作用。低水平的NPY，特别是在杏仁核，在偏爱酒精的动物中被发现．此外，基因敲除小鼠谁被设计为缺乏NPY受体会增加对酒精的偏好．

参与当前研究的研究人员希望确定NPY的波动是如何发生的。他们发现NPY在大鼠体内的传播受到基因表达瞬时变化的影响。这些变化在生物学上被称为表观遗传过程（简历“除了”除了“）中，涉及化学修改脱氧核糖核酸可以改变基因表达，但不影响生物体的实际DNA序列。因此，基因表达有些暂时的（因为DNA没有永久改变），虽然它实际上持续多长时间取决于该过程的细节。

DNA缠绕在称为组蛋白，以及它们的编织有多么紧密可以影响表现出的基因表达。有酶可以松开它们的包裹，称为组蛋白乙酰转移酶（帽子），以及可以拧紧包装的人，称为组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACS）。帽子通常促进基因表达，而HDACs抑制它。

该研究的研究团队发现，暴露于酒精在大鼠杏仁醛中的基因抑制剂（HDACs）的活性降低，导致基因表达增加。这种表达导致更高水平的NPY，并且含酒的相应低焦虑水平。然而，戒断HDAC活性增加，减少NPY水平，并导致焦虑行为显着增加。当该组给予阻断HDAC活性的药物时，它们能够在退出期间预防可观察到的焦虑。

这表明未来可能的戒酒治疗可能涉及抑制HDAC的药物。消除戒断引起的消费焦虑将是治疗该疾病的有力工具。而且，研究表观遗传过程可能是寻找成瘾治疗方法的一种富有成效的方法，因为大脑功能的短暂变化（可能是由基因表达引起的）似乎涉及到许多情况。

试图对更年期的进化感

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这有点偏离神经科学(尽管神经科学和进化是基本相关的)，但我偶然在pnas.关于绝经我觉得很有趣，我想评论一下。我从来没有真正想过更年期的进化，现在我想了，这是一个非常不寻常的生物学过程(也是一个非常不愉快的女人)。我不知道是否达尔文曾在他的理论中考虑过更年期。如果有读者知道任何他做过的事情，如果你能给我一些页码或引用，我会很感激的。

根据进化论在美国，任何生物的目标都是繁殖——传递基因。因此，对于进化理论家来说，为什么女性在失去生育能力后还能活这么长时间一直是个谜。它们是灵长类家族中唯一在生育后寿命较长的物种。它们在一生中失去繁殖能力，这本身就令人困惑，因为这在其他动物王国中是非常罕见的。

这种反常现象导致一些人认为更年期不是一种适应性特征，而是医学进步的副产品，人类的寿命由此延长。这一论点的支持者断言，现在的妇女只是活得比她们的供给要长蛋泡．然而，这一假设与事实相矛盾，即使在当代狩猎-采集社会，没有现代医学，妇女仍然经历更年期并活到60岁。

因此，进化生物学家一直在试图为更年期和较长的生育后寿命发展一种进化解释。为了做到这一点，有必要弄清楚为什么这些东西可能会赋予我们的祖先适应性优势。这给了进化理论家们一个合适的答案。

的首先合理解释得到了乔治·威廉姆斯博士1957年。他假设更年期是适应性的，因为它使老年女性暴露于与分娩相关的风险（对于我们的祖先而言高得多）。这让他们保持了很长时间，以确保他们的孩子升起到成熟度，以获得他们的孙子（因此继续原来的母亲的基因线）。这被称为祖母假设。

克里斯汀霍克斯博士和同事们在这个假设上阐述了1997年，何时他们研究了坦桑尼亚的当代猎人会员社会叫哈扎人．Hadza祖母是社会中最艰难的工人之一。他们每天花费八个小时聚集食物，他们带回家喂养孙子。当霍克斯博士的集团看到祖母的角色在哈萨社会中的作用有多重要时，他们建议允许那些妇女关注孙子孙女的健康。这种能够提供孙子孙女的能力并鼓励他们的遗传遗产，霍克被声称，可能导致更年期的自然选择，并在后期生活。

然而，进化生物学家仍然对这一假设仍然不满意。为了使更年期超过持续的繁殖能力的优势，绝经后妇女的孩子必须拥有两倍的儿童自己。那些孙子的婴儿死亡率也必须是几乎不存在的。因此，当一个人击打数字时，祖母的假设似乎没有相当加起来。当然，在提高女儿的孩子的祖母援助是适应性的，但定量分析无法证明丧失生育能力的丧失。

剑桥和埃克塞特大学的研究人员上周发表了一篇论文pnas.他们希望这有助于解决关于更年期进化起源的争论. 他们认为，以前的模式侧重于个人健康和健康亲属选择健身，或换句话说，一个老年女性的复制的健康风险以及她提供给她亲属的生存的援助（如在Hadza所见）。他们断言是什么，是竞争 - 竞争 - 将在集团中已经有后代的小组和年龄较大的女性之间的生育竞争。

他们的模型是基于所谓的“女性偏向分散”，也就是说，在人类狩猎采集的时代，女性比男性更倾向于在社会群体之间移动。新加入群体的女性与群体中的其他女性没有基因联系，必须与群体中的其他女性竞争生育机会。已经有了孩子的老年妇女仍然可以通过孙辈继承她们的基因，而不是自己生更多的孩子。因此,新来的女会赢得比赛,因为生育的男性组是她唯一的生育选择,而年长的女性获得了孙子的选择,帮助它在选项,导致更大的机会比生育自己促进她的基因遗传。

作为该模型的证据，作者提供的数据表明，与其他灵长类动物相比，人类的生殖重叠极低。平均而言，女性在19岁生第一个孩子，最后一个孩子在38岁时出生，此时她们的第一个孩子已经达到正常生育年龄。他们还指出，人类女性初始卵母细胞存量的损耗率应允许在70岁左右进行生殖。然而，在38岁左右，卵巢卵泡风险的发生率增加。到50岁（更年期的平均开始），卵泡存量已降至生殖水平以下。因此，根据研究人员的说法，当他们开始期待下一代女性的生殖竞争时，生殖衰老会加速。

作者提出了这一假设作为补充，而不是替代，祖母假设。虽然祖母提供了祖母的援助，但在照顾她的孙子上有一种自适应的品质，但他们认为无法解释女性的生殖能力的丧失。两种理论的组合，他们州，最能解释更年期和长期的Postrepuctive寿命。

虽然这肯定是一个可行的假设，但它远离这个主题的最后一个词。为了使这个理论发展更强大的基础，必须在具有合作育种社会的其他物种上进行更多的研究。重要的是要找到这些组中的生殖重叠是否与在人类中看到的相似。而且，虽然生殖重叠数据是有趣的，但更年期仍然是我仍然是一种非常复杂的机制，以便进化以减少生殖竞争。当然，进化导致许多其他莫名其妙的复杂机制。

如果我是一个女人，我会有点厌恶，因为迫使我经历所有这些不舒服的过程，如月周期，怀孕和更年期等所有这些不舒服的过程。如果进化是公平的，那么男人将不得不处理至少一个负担。另一方面，作为一个男人，我很高兴进化不是公平的抱歉！

坎特，m.a.，约翰斯通，R.A.(2008)。生殖冲突和人类生殖世代的分离。美国国家科学院院刊10.1073 / pnas.0711911105

脑中的成像基因表达

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对于我们最令人兴奋的神经系统痛苦，找到更好的治疗的一体化方面，如多发性硬化症(女士),阿尔茨海默病（广告），提高了我们早期检测到它们的能力。我们所以的能力在出现的出现方面有所改善神经影像元技术。但是，即使有了神经成像技术，如果这些疾病尚未对大脑造成相当大的损害，它们的早期阶段也可能无法被识别出来。然而，如果我们能找到一种方法，对激活的基因表达进行成像，以修复对大脑造成的损害，无论这种损害多么轻微?这可能是一种开始积极治疗疾病的方法，而无需等待它造成的损伤在脑部扫描中显现出来，或无需进行侵入性治疗活组织检查．

这只是什么哈佛大学的研究人员最近完成了．他们的目标是能够发现渗透症在一个活的大脑中血脑屏障（BBB）。胶质增生是一种支持神经细胞的积累，称为胶质细胞在大脑的区域，在那里受伤。一种特定类型的胶质细胞，称为星形胶质细胞，参与渗透症。因此，当大脑的区域受伤时（在这种情况下，BBB），人们可以观察到该地区的星形胶质细胞的增殖。星形胶质细胞含有蛋白质，胶质纤维酸性蛋白质（GFAP），这是他们支持角色的组成部分（稍后将详细介绍）。

由于哈佛大学的研究人员正在研究大脑对创伤的反应，他们通过多种不同的方法诱导小鼠BBB损伤。预期损伤区域将被星形胶质细胞吞噬，以修复损伤。但是星形胶质细胞是无法用标准的神经成像技术检测到的。

因此，该小组开发了一个核磁共振（MR）探针连接到短暂脱氧核糖核酸序列互补的到了信使核糖核酸GFAP。他们的推理是，如果DNA序列运行到编码GFAP的mRNA中，则两者将退火．记住，GFAP是星形胶质细胞中的一种蛋白质。因此，探针将积聚在星形细胞活动区域。这将被核磁共振成像检测到，并指出发生神经损伤的地方。

这正是发生了什么。科学家们掌握了探针 - 通过眼药水。这就像它得到的那样。探头累积在诱导BBB损伤的地方。因此，探针似乎表明急性神经损伤的区域，在没有极其侵入性技术的情况下否则可以在否则测量之前。

这一点的应用可能是深远的。它们可能包括提高检测与AD、MS、中风和中风相关的脑损伤的能力神经胶质瘤(肿瘤)，以及其他神经问题。这可能意味着更早的发现和更好的治疗，这可能意味着这些疾病发病后的生活质量有天壤之别。