血清素，抑郁症，神经再生，还有科学之美

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如果你在25年前问任何一个有自尊心的神经学家是什么导致了抑郁症，她可能只会简单地考虑一下这个问题，然后回答说抑郁症是由心理因素引起的单胺缺乏。具体来说，她可能会补充说，在很多情况下，这似乎是由低水平的5 -羟色胺在大脑中。她提到的单胺假说最早是在20世纪60年代末提出的，当时主要是围绕去甲肾上腺素．但在单胺假说诞生后的几十年里，研究的重点转向了血清素，部分原因是针对血清素的抗抑郁药物据说取得了成功转运体(例如，选择性血清素再吸收抑制剂，或选择性血清素再吸收抑制剂)．单胺/血清素假说最终被科学界普遍认为是可行的。有趣的是，它也被公众广泛接受，他们经常接触到抗抑郁药物的电视广告，如百忧解，Lexapro和Celexa-广告中特别提到血清素失衡会导致抑郁症的药物．

然而，多年来，科学方法悄无声息地、高效地发挥了作用。逐渐积累的证据表明，血清素假说在解释抑郁症方面的作用非常不足。例如,尽管SSRIs在给药后数小时内提高血清素水平在美国，如果这些药物的使用产生了有益的效果，就会产生巨大的影响如果——通常每天服用2-4周后，这些效果才会出现。有人会认为，如果血清素水平与抑郁有因果关系，那么在血清素水平上升后不久，情绪就会开始改善。同时,降低大脑中的血清素水平不会导致抑郁．事实上，没有完全支持血清素假说的研究清单相当长，而且科学界的大多数人现在都认为，该假说作为抑郁症的独立解释是不够的。

20世纪90年代，另一种假说被称为神经源性假说，被提出，希望能填补抑郁症病因学上的一些空洞，而单胺假说似乎无法填补这些空洞。神经原性假说认为，抑郁症至少部分是由大脑产生新神经元的能力受损造成的，这一过程被称为神经发生。具体来说，研究人员专注于神经发生海马体这是大脑中仅有的在成年期观察到神经发生的区域之一subventricular区)．

神经源性假说是根据几次观察得出的。首先,抑郁症患者的海马体似乎比一般人要小在抑郁期，他们的海马体似乎比缓解期更小。第二,抑郁时，皮质醇等糖皮质激素会升高，而且糖皮质激素似乎抑制海马体中的神经发生在啮齿动物和非人类灵长类动物中。最后，有证据表明长期服用抗抑郁药会增加海马体的神经新生在啮齿动物。

因此，神经源性假说表明，抑郁症与海马体中新神经元的生成减少有关，海马体是大脑中对压力调节、认知和情绪很重要的区域。根据这一假设，当人们服用抗抑郁药物时，药物确实会提高血清素等单胺类物质的水平，但它们也会产生长期的过程，增加海马体中的神经发生。这种神经发生被假设为抗抑郁药起作用的关键原因，而海马神经发生需要一段时间才能恢复正常的事实可能有助于解释为什么抗抑郁药需要几周才能起作用。

这听起来合乎逻辑，但神经源性假说也有其自身的问题。例如，虽然在啮齿类动物中观察到与压力相关的神经发生损伤，但我们没有确凿的证据表明它会发生在人类身上。迄今为止，人类研究依赖于比较抑郁症患者和非抑郁症患者的海马体大小。虽然在抑郁症患者中观察到更小的海马体，但尚不清楚这是因为神经发生减少，而不是抑郁期间可能发生的其他类型的结构变化。

同样地，虽然抗抑郁药的服用与应激啮齿类动物模型中神经发生的增加有关，但我们没有明确的证据表明这一点适用于人类。在人类中，我们不得不再次依赖于观察像海马体大小这样的东西。因为对海马体大小的变化可能有多种解释，我们不能假设神经发生是唯一的影响因素——或者它根本就有影响。此外,一些对啮齿类动物的研究发现，抗抑郁药物可以减少焦虑或抑郁症状在没有增加海马神经发生。

另一个问题是什么时候啮齿类动物的神经发生在实验中减少，动物通常不会表现出抑郁症状．这种类型的实验还没有在人类或非人类灵长类动物身上进行过，所以我们不知道任何物种的神经发生的减少是否真的足以导致抑郁。而且没有研究发现，仅仅增加神经发生就足以缓解抑郁样症状。

当然，这并不意味着神经源性假说是错误的，但它确实表明，在我们有信心将其完全纳入我们对抑郁症的理解之前，还有很长的路要走。在科学界不愿接受这一假设的情况下，我看到了科学之美。尽管单胺假说经过了几十年的检验和修正，才成为被广泛接受的抑郁症解释，但有人可能会说(基于它现在已被承认的缺点)，我们太轻易地接受了它。

然而，似乎科学界的许多人已经从这个错误中吸取了教训。尽管不少出版物的作者都很愿意把神经源性假说作为抑郁症的一个新的统一理论，但总体来说，当谈到神经源性假说时，基调似乎是谨慎和/或批评的。现在，在文献中也有大量的讨论，关于抑郁症等情绪障碍的复杂性，以及如何不可能用一种机制来解释它们在不同人群中的表现，无论是神经生成受损还是血清素缺乏。

因此，神经源性假说需要更多的测试，我们才能将其视为抑郁症之谜中的重要一环。然而，即使进一步的测试支持它，它也可能只是被认为是拼图中的一块，而不是对这种疾病的全面解释。这种谨慎的解释抑郁症的方法代表着我们看待精神障碍的方式的一个重要进步。

另请参阅：//www.vennerfilm.com/blog/2008/04/serotonin-hypothesis-and-neurogenesis

米勒，B.，和亨，R.(2015)。抑郁和焦虑的神经源性理论的现状神经生物学最新观点，30, 51-58 DOI:10.1016 / j.conb.2014.08.012

自闭症，SSRIs和流行病学101

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我能理解科学作家们急于发表有关自闭症谱系障碍(ASDs)新发现的报道。毕竟，围绕着过去20年自闭症谱系障碍发病率快速增长的谜团，使得任何与自闭症谱系障碍相关的研究都可能提供一些固有的线索。由于人们急切地等待着对这个医学谜的解释，科学作家似乎有义务讨论有关自闭症障碍病因的新发现。

然而，许多涉及自闭症谱系障碍的流行病学研究的问题是，我们仍然在抓住救命稻草。似乎有一些环境对自闭症谱系障碍的影响，但这些影响的本质，目前还不清楚．这种不明确意味着对几乎所有环境风险因素的研究开始时都具有潜在的合法性。我并不是说这是对这些研究的批评——这只是我们对自闭症谱系障碍发病率上升的理解。在我们考虑到普通的因素，比如诊断增加之后仅仅由于人们对这种疾病有了更大的认识，还有很多东西有待研究。

所以，有了这些，我就可以理解(至少在理论上)为什么a上周发表的研究报告在《儿科成为国际新闻．该研究观察了一组儿童样本，其中包括健康的人，以及被诊断患有自闭症谱系障碍或其他发育迟缓疾病的人。他们询问这些孩子的母亲使用选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂在怀孕期间。十分之一的美国人目前正在服用抗抑郁药SSRIs是最常用的抗抑郁药。因此，很大一部分人群每天服用SSRIs。

在我告诉你这项研究的结果之前，让我告诉你为什么我们在解释它们的时候应该有点谨慎。这项研究被称为病例对照研究．在病例对照研究中，研究人员确定了一组患有疾病的个体(病例)和一组没有疾病的个体(对照组)。然后，研究人员采用一些方法(如面谈、检查医疗记录)来找出病例和对照组是否在过去暴露于某些潜在的风险因素。他们比较了两组之间的接触率，如果接触到风险因素的病例比对照组多，那么研究人员就可以为这个因素提出理由，认为它可能会增加患病/失调的风险。

然而，如果你上过任何流行病学导论(即疾病研究)课程，你就会知道病例对照研究充满了局限性。因为，即使你发现某一暴露是频繁的相关的对于一种特定的疾病，你仍然无法知道是否接触了导致是疾病还是其他因素造成的。例如,在在20世纪90年代末宾夕法尼亚大学的一项研究中，研究人员发现睡觉时开着夜灯的儿童患近视的风险更大当他们长大了。这项病例对照研究引起了公众的广泛关注，因为家长们开始担心允许孩子使用夜灯可能会损害他们的视力。然而，随后的研究发现，孩子会遗传等位基因因为他们的父母近视。巧合的是，近视眼的父母更有可能在孩子的房间里使用夜灯(可能是因为这让近视眼的父母更容易看到)。

一个不属于研究者假设，但仍然影响研究结果的变量被称为A混杂变量．在近视研究中，混淆变量是遗传。病例对照研究是在实验发生后进行的，因此，实验者对可能影响疾病发展的其他影响几乎没有控制。因此，在病例对照研究中经常发现许多对关系的混杂影响。

因此，病例对照研究不能用来证实暴露与疾病或障碍之间的因果关系。它能做的是提供线索，然后科学家可以使用更严格的实验设计(如队列研究或随机试验)进行后续研究。事实上，科学文献中充满了以错误的线索告终的病例对照研究。然而，有时病例对照结果通过更好的设计得到了复制，导致了重要的发现。事实就是这样早期报告显示吸烟和肺癌有关．

回到最近由哈林顿等．作者发现，在孩子发展为ASD的母亲中，SSRI在妊娠前三个月的使用更为常见比那些孩子发育正常的母亲要多。结果在统计上几乎没有显著性。这一事实与置信区间的可变性相结合，表明这不是一个令人过分信服的发现——但它仍然是一个发现。除了ASD的风险增加，作者还指出，在第二和第三个月期间，SSRI暴露在有其他发育迟缓的男孩的母亲中更高。然而，这种影响在统计上几乎没有显著性，甚至比ASD的结果更没有说服力。

因此，这项研究最终得出了一些并不那么令人印象深刻的显著结果。无论如何，由于这是一个病例对照设计，我们从研究中无法得出什么结论。要了解原因，想想服用SSRIs的女性可能有哪些共同的因素。也许这些影响之一，而不是SSRI的使用本身，是导致自闭症谱系障碍风险增加的原因。例如，使母亲更容易患精神疾病的因素似乎也可能在使她的孩子更容易患神经发育障碍方面发挥作用。事实上,去年发表的一项更大样本量的队列研究发现，当控制了服用SSRIs的女性所患疾病的影响时在美国，怀孕期间使用SSRI与ASD之间没有显著关联。

这个病例对照研究并没有解决自闭症谱系障碍的谜团，这一事实并不是对研究本身的打击。如果有什么区别的话，那就是它对一些针对这项研究而撰写的科学文章的冲击。我不能说这类研究不应该被报道。但是，他们应该负责任地进行报道，由完全理解和承认他们缺点的作者进行报道。因为，当像这样的标题出现时，它会在一定程度上误导公众(他们可能不知道病例对照研究的局限性):“研究:服用抗抑郁药的母亲有可能生下自闭症男婴。”

在怀孕期间使用SSRI的安全性仍然非常不清楚。但SSRIs和怀孕期间未经治疗的抑郁症都与负面的健康结果有关对于一个孩子。因此，在怀孕期间使用SSRIs是女性应该与医生详细讨论的事情，以确定对潜在疾病的治疗是否比不治疗带来更大的风险。然而，在做出这一决定时，不应该真正考虑病例对照研究中几乎没有显著意义的发现。

丽贝卡·a·哈林顿，李丽卿，罗莎·m·克拉姆，安德鲁·w·齐默尔曼，伊尔瓦·赫兹-皮西托(2014)。产前使用SSRI与自闭症谱系障碍或发育迟缓的后代10.1542 / peds.2013 - 3406 d

科普写作与准确性

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本周,一个这篇文章发表在洛杉矶时报网络版上《芝加哥论坛报》(Chicago Tribune)和其他一些媒体转载了这篇文章。它专注于这项研究刚刚发表在《神经科学杂志》上．在这项研究中，Iniguez等人将氟西汀(又名百忧解)给予雄性青春期小鼠15天。在氟西汀治疗结束三周后，研究人员对小鼠进行了两项测试，一项旨在评估啮齿动物的抑郁，另一项是建议的焦虑测试。他们发现先前接受氟西汀治疗的小鼠表现出较少的“抑郁样”行为，但表现出更多的“焦虑样”行为。

《洛杉矶时报》上那篇文章的标题是青春期的百忧解可以防止成年后的绝望．这个标题对我来说是有问题的，原因有几个。首先，由于标题中没有提到另一种物种，大多数读者乍一看很可能会认为这一发现发生在人类身上，或者与人类直接相关。作者(Melissa Healy)在第二段中提到，这项研究是在老鼠身上进行的，但在整篇文章中继续直接将其与人类进行类比。例如，希利问道:“那么，一种治疗儿童和青少年抑郁症的药物——它在成年后继续保护他们免受抑郁症的影响——是如何提高他们对压力的敏感性的呢?”当提到焦虑增加和类似抑郁的行为减少这一矛盾的发现时。这个术语(例如儿童和青少年)的使用使它听起来好像研究中所做的观察意味着服用百忧解的人也会发生同样的现象。然而，任何熟悉啮齿动物行为的人都知道，对于每一种我们可以直接与人类行为相提并论的行为，还有许多其他行为之间的联系要模糊得多。

此外，说我们可以测量老鼠的“绝望”也有点牵强。研究人员在这项研究中使用了两种测试来衡量抑郁类行为:对社会失败压力的反应和强迫游泳测试。在社交失败测试中，一只老鼠被迫连续10天每天与另一只攻击性很强的老鼠互动。好斗的老鼠通常会迫使实验老鼠处于从属地位。在反复接触这种攻击后，从属小鼠变得更加顺从、反社会和孤僻——这些症状被认为类似于人类的抑郁症。这些类似抑郁的症状可以通过慢性抗抑郁药物治疗逆转。在强迫游泳测试中，老鼠被扔进盛满水的烧杯里，它们无法逃离。最终，老鼠会停止试图逃跑，只移动到头部露出水面的程度;这被解释为一种无助的形式，类似于抑郁症。然而，大量实验表明，抗抑郁药的急性治疗会使老鼠在更长时间内继续试图逃跑，这被认为是抑郁类症状减轻的迹象。

这些测试是否以一种与人类相关的方式衡量抑郁症?也许是,也许不是。有些人会说，我们应该非常谨慎地做出这样的解释。有趣的是，Iniguez等人的研究的合著者之一，Eric J. Nestler(精神药理学研究中的杰出人物)，2010年，他与史蒂文·e·海曼(Steven E. Hyman)合著了一篇论文，重点是利用动物模型来理解人类精神障碍．这篇论文强调，许多动物模型不足以对人类精神状况做出假设。内斯特勒和海曼特别提到，强迫游泳测试是“……根本不是抑郁症的典型。相反，它们是几十年前开发的快速黑盒测试，用于筛选抗抑郁活性的化合物。”他们继续说，强迫游泳测试中增加的活动与缓解抑郁症状有关的假设是一个“……巨大的拟人化飞跃…"而那个测试"…与病理生理学没有令人信服的联系。”

因此，在Iniguez等人的研究中，至少有一位合著者似乎并不完全相信这些类型的发现与人类直接相关。不幸的是，这些质疑并没有在Inguinez等人的论文中表达出来。相反，作者在描述啮齿动物的行为时使用了“行为绝望”这样的术语，没有讨论试图将他们的发现与人类人群联系起来的局限性。

所以，也许《洛杉矶时报》文章的作者并不完全是罪魁祸首。我认为Iniguez等人也可以更具体地阐述他们研究的意义。然而，我之所以关注《洛杉矶时报》的那篇文章，是因为我觉得这种误解在科普写作中非常普遍。事实上，我在这个博客上就曾为此感到内疚。它通常是出于好意。至少在我看来，其理由是，普通大众对文章的兴趣的增加会增加对科学的兴趣，这是科学写作的目标，不是吗?

也许。这可以被认为是科普写作的一个目标，尽管有人会说，不以批判性的视角讨论科学与科学的历史传统是不一致的。无论如何，当谈到像抑郁症这样常见的精神疾病时，传播进一步支持使用抗抑郁药物的信息可能是一种伤害。11%的美国人已经在服用抗抑郁药,一些研究表明，除了最严重的情况外，服用抗抑郁药和安慰剂之间的差异很小，甚至可以忽略不计．对于肤浅的读者来说，《洛杉矶时报》这篇文章所传达的信息很明显是，百忧解的好处不仅仅是在服药时治疗抑郁症。然而，这一信息应该是，这项研究(如果重复)可能告诉我们一些啮齿类动物对抗抑郁药的反应。这对人类意味着什么，直到类似的假设在人类身上得到验证，我们才完全不清楚。


Iñiguez SD, Alcantara LF, Warren BL, Riggs LM, Parise EM, Vialou V, Wright KN, Dayrit G, Nieto SJ, Wilkinson MB, Lobo MK, Neve RL, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA.(2014)。青春期接触氟西汀会改变成年后对厌恶刺激的反应10.1523 / jneurosci.5725 - 12.2014

血清素假说与神经发生

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抑郁症

尽管抑郁症的神经生物学解释已被大众普遍接受(主要是由于制药公司的误导性广告)，但抑郁症主要是由神经生物学引起的这一观点5 -羟色胺“不平衡”是对这种失调的基础过程的描述，它过于简化，以至于使自己变得不准确。血清素假说是几十年前提出的，最近得到了越来越多的支持，因为选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)治疗抑郁症。SSRIs通过阻止血清素的再吸收来增加细胞外的血清素水平突触间隙回牢房去。SSRIs的有效性使得许多人在抑郁和低血清素水平之间得出了一对一的相关性。

然而，事实是，SSRIs起作用的原因还不是很清楚。分离血清素的实验尝试作为抑郁症的主要因素一直不成功。无论如何,许多制药公司紧紧抓住血清素假说不放推广他们的抗抑郁药因为这对消费者来说很容易理解。

抑郁症神经生物学的更广泛的图景要复杂得多。它始于遗传易感性和环境压力因素的适当混合。当不幸遇到这种混合物时，应激激素的水平会高于正常水平皮质醇可能被释放。这些高水平的皮质醇被认为会导致神经元损伤，尤其是在海马体．糖皮质激素受体(GR)，是皮质醇(一种肾上腺素)的受体糖皮质激素)，可能会变得脱敏，导致持续的应激反应，导致进一步神经内分泌破坏。

神经内分泌系统的过度活跃，特别是-肾上腺轴(HPA)，可引起释放细胞因子．细胞因子是免疫反应的一部分，但在这种情况下，它们可能会导致神经内分泌系统进一步不稳定，伴随而来的是疲劳、食欲不振、对疼痛过敏和性欲降低。

的水平生成,被称为脑源性神经营养因子(BDNF)，似乎也会受到下丘脑和海马体所有这些紊乱的影响。神经营养因子是专门用于神经支持的蛋白质，BDNF是神经发生、可塑性、细胞维持和生长不可或缺的一部分。BDNF水平的降低已被发现与抑郁症密切相关在人类患者。这些BDNF水平的降低可能是导致上述海马损伤的原因，因为BDNF是海马的主要神经营养因子。

现在输入5 -羟色胺。血清素是一种神经递质，叫做单胺多巴胺和去甲肾上腺素也是如此。在它们被释放到突触间隙后，一种叫做单胺氧化酶的(是)。然后，它们的成分被带回神经元，并循环利用以供将来使用。

因此，单胺的代谢速度更快，使它们更少地到达突触间隙另一侧的受体。较低的单胺水平会对情绪、认知、动机和痛觉产生负面影响。，强化了抑郁症的症状，并解释了为什么SSRIs可以缓解这些症状。

即便如此，这也只是对抑郁症过程的一个简化说明，使得药品广告中描述的“化学失衡”更像是一本儿童读物，而不是一个彻底的解释。而对这一过程的全面理解尚未达成。一个这周的文章科学然而，通过检查氟西汀对大鼠视觉皮层神经元可塑性的影响，让我们更接近这一理解。

抗抑郁药引起的神经发生和BDNF的增加似乎与它们的有效性密切相关，如果不是更密切的话，与血清素等单胺类神经传递的变化密切相关。为了进一步阐明这些过程是如何工作的，特别是它们是否会对大脑中的神经回路产生有益的改变，该报告的作者在科学研究氟西汀(百忧解)是否会引起视觉皮层的可塑性变化，从而改善受损大鼠的视力。

他们发现，氟西汀促进的神经发生非常显著，如果遮住大鼠的另一只眼睛，它的视力就会恢复(遮住强壮的眼睛会使大脑皮层专注于通过修改弱眼的连接来改善视觉系统)。他们开始研究抗抑郁药诱导的大脑可塑性和神经发生，在这个过程中发现抗抑郁药也可能对治疗弱视(通常被称为弱视)。此外，他们为神经发生和BDNF的调节在治疗抑郁症中与单胺水平同样重要的观点提供了进一步的支持，而且可能是更重要的因素。5 -羟色胺假说是制药公司很容易解释抑郁症的一种有效方法，但它似乎远不是全部真相。

Vetencourt, j.f.， Sale, A.， Viegi, A.， Baroncelli, L.， De Pasquale, R.， F. O’leary, O.， Castren, E.， Maffei, L.(2008)。抗抑郁药氟西汀恢复成人视觉皮层的可塑性。科学，320(5874)，385-388。DOI:10.1126 / science.1150516