草原田鼠是一种小型北美啮齿动物,看起来有点像地鼠和老鼠的杂交。除了它们的社会生活有一个不寻常的特点外,它们其实是一种普通的动物:它们与异性田鼠形成长期的一夫一妻制关系。这在哺乳动物中并不常见,因为据估计只有在两者之间不到3%到不到5%的哺乳动物物种有一夫一妻制的证据.
一般啮齿动物物种创造了一个有趣的机会,可以在实验室学习一少世。研究人员了解到,女性草原批量开始表现出男性的偏好---一种可以导致长期附件的偏好---仅仅在同一个笼子里呆了24小时作为男性。还观察到管理催产素使女性更有可能产生这种偏好对雄性田鼠进行催产素治疗拮抗剂降低了发病的可能性.因此,催产素被认为是在草原田鼠中形成异性恋社会债券的关键部分 - 这是一个发现,这将有助于发动催产素参与社会粘合和其他女性行为的洪流。
当研究人员从草原群等啮齿动物转变为试图了解催产素可能在人类中发挥的作用时,建议催产素的研究结果促进人们的积极情绪和行为开始积累。例如,催产素施用,会增加信任吗.较高水平的人观察催产素显示更大的同情心.催产素的使用被发现让人们更慷慨并推广在长期关系中忠诚一项研究甚至发现,抚摸狗狗与催产素水平增加有关无论是人类还是狗.由于大量的研究结果表明催产素对社会化的积极作用,激素赢得了一系列新的绰号,包括该绰号爱的荷尔蒙,信任激素,甚至拥抱荷尔蒙.
这些新发现的催产素的社会作用让研究人员兴奋不已,他们急切地——也许是冲动地——开始探索催产素缺失在精神疾病中的作用,以及通过催产素管理来纠正这些缺陷的可能性。在这方面,有一种疾病得到了不成比例的关注,那就是自闭症谱系障碍,或自闭症。催产素缺乏似乎是对自闭症的合理解释,因为社交障碍是自闭症的定义特征,而催产素似乎能促进健康的社交行为。然而,当研究人员开始深入研究血液中的催产素水平与自闭症之间的关系时,他们发现没有发现似乎是直接关系.研究人员并没有被吓倒,而是探索了将催产素喷入鼻腔,以缓解自闭症患者的症状。最初,有鼻内症状催产素可能有效改善自闭症症状(下面将详细介绍)。
然而,不久,一些人开始质疑,如果围绕“信任激素”的所有兴奋导致研究人员对实验设计进行仓促决定,对于使用鼻霉素给药的鼻内方法的所有研究使用不是---并且仍然没有---完全验证。研究人员转向鼻内管理方法,因为催产素进入血液没有穿过血脑屏障吗在数额可观;然而,有迹象表明神经肽确实通过鼻内路线使其进入大脑.然而,问题是,即使通过鼻内注射,也只有很少的催产素到达大脑一次估计仅估计.005%的施用剂量.即使使用非常高的剂量,也会通过鼻内输送到达大脑似乎与必须施用的催产素的量相当直接进入动物的大脑(脑室内)来影响行为。
但很多研究表明了一种效果,所以这里真的发生了什么?一种可能性是由于催产素对中枢神经系统的影响,但由于催产素进入血流并与大量的催产素受体相互作用外周神经系统;如果是真,这将意味着外源性催产素没有对大脑研究人员的影响已经假设。另一个关于可能性的另一个关于鼻内催产素的作用的许多研究患有方法论问题,如如何分析数据的统计方法。
的确,对一些开创性论文的统计方法的批评在这一领域已被公开。最近的一项研究也发现鼻内催产素的研究通常样本量小;小型研究的重大发现更有可能是统计偏差,而不能代表真实的效果。也有可能整个研究领域受出版物偏见的影响,即倾向于发表那些观察到显著结果的研究报告,而忽略那些没有看到任何显著效果的研究报告。这似乎是一种必要的邪恶,因为期刊的读者更有可能对学习新发现感兴趣,而不是没有结果的实验。然而,忽略不重要的发现可能会导致对观察到的效应的重要性的夸大,因为现有的文献似乎表明没有相互矛盾的证据(即使这样的证据可能隐藏在世界各地的研究人员的文件抽屉里)。
这些潜在的问题被不一致的研究结果和重复研究的失败所强调,这些研究报告了鼻内催产素的显著效果。例如,一项关于鼻内催产素的最有影响力的研究发现催产素增加信任, 已未能复制几次。在许多情况下,在初始报告显示出显着效果后,已经出现了空的研究结果。例如,上述早期自闭症研究的结果被多次随机对照试验相矛盾(见在这里和在这里),但据报道缺乏显著的治疗效果。
不足为奇的是,多年来,人们对催产素作为一种促进积极情绪和行为的神经肽的简单理解也变得更加复杂,因为人们了解到,催产素的效果可能并不总是那么美好。例如,在一项研究中,研究人员观察到鼻内催产素是与嫉妒和沾沾自喜有关.另一个研究发现催产素会增加民族优越感,或认为自己的种族或文化优于他人的倾向。在最近的一项研究中,鼻内给催产素增加攻击行为.更复杂的是催产素对男性和女性的影响可能不同并且甚至可能是不同的个人和不同的环境背景.
为了解释这些不一致的发现,研究人员对催产素在社会行为中的作用提出了新的解释。例如,有一种假设认为催产素参与促进反应对任何重要的社会线索——无论是积极的(如微笑)还是消极的(如攻击);这有时被称为“社会显著性”假说。尽管最近努力调和催产素研究中看似矛盾的发现,但是,对于催产素的影响仍然没有达成共识,催产素参与积极社会行为的假设继续指导着该领域的大部分研究。
因此,多年来,对催产素的研究一直集中在神经肽的作用上,往好了说,是耸人听闻的,往坏了说,是有严重缺陷的。催产素只是这种现象的最新例子。在1990年代,多巴胺赢得了“快乐神经递质”的美誉。不久,5 -羟色胺被称为“情绪神经递质”。这些名称是基于与这些神经递质有关的最引人注目的发现:多巴胺参与处理奖励刺激,血清素是治疗抑郁症的目标。
然而,现在我们对这些物质了解得更多了,很明显这些功能的简短定义太过简单了。多巴胺和血清素不仅分别与奖励和情绪有关,而且这两种神经递质在奖励和情绪中的作用似乎非常复杂和缺乏理解。例如,大多数研究人员不再认为多巴胺信号原因快乐,但它与其他复杂的难忘经历有关,比如重要刺激的识别在环境中---无论是积极的(即奖励)或消极.同样地,单独的血清素水平不确定心情现已成为常识在科学界(并且也在寻找进入公众认知的途径)。因此,这些简短、容易记住的标题具有误导性,而且有些无用。
在将一种功能分配给一种神经递质或神经肽时,我们忽略了一些重要的事实,比如这些神经化学物质通常具有多重功能受体它们的作用亚型,有时会产生截然不同的效果。而且我们忽略了大脑的不同区域对每种神经化学物质有不同程度的受体,并且可能优先使用一种受体亚型而不是另一种——导致不同的大脑区域具有不同的活动模式,具有不同的功能专一。再加上受体激活的所有下游效应(取决于受体的亚型、它被发现的大脑区域等,这些效应会显著不同),你就有了一个极其复杂的画面。试图用一个函数来概括是可笑的。
这些简化方法不仅阻碍了对大脑的更完全了解,它们会导致浪费无数小时的研究和美元研究资金,追求可能必须在更加精细的东西中更换的想法。无论如何,科学中的这种简化似乎是为目的提供目的。我们的大脑倾向于这些解释事物的直接方式 - 可能是因为没有一些可理解的框架来开始,了解像大脑似乎是一个赫拉利亚的任务。但是,如果我们要利用这种方法,我们至少应该更加了解我们的倾向。通过认识到,当涉及到大脑时,我们所说的故事几乎总是比我们倾向于相信的更复杂,也许我们可以避免犯下我们过去的过度简化的错误。
精神治疗药物和他们纠正的缺陷
在20世纪50年代之前,精神病患者的治疗看起来与今天的方式不同。如上所述,不确定的神经外科,如经肾性裂解术,被认为是一种可行的方法,用于治疗从恐慌症到精神分裂症的疾病。但裂开术只是当时使用的潜在危险干预措施中的许多潜在危险干预措施中的一般性少量,这一点几乎没有改善大多数患者的心理健康。药理治疗并没有更精致,并且通常涉及使用简单地致力于强大的镇静剂的药剂,以使患者的行为更易于管理。
然而,在20世纪50年代,当一波新的药物成为精神治疗的一部分时,情况开始戏剧性地发生了变化。第一批治疗精神分裂症的抗精神病药物,第一批抗抑郁药物,第一批治疗焦虑和失眠的苯二氮卓类药物都是在这十年中发现的。一些将20世纪50年代称为“黄金十年”精神药理学,以及随后几十年的“精神药理学革命”,因为在这段时间里,精神药物的发现和发展将呈指数级进步;很快,药理学治疗将成为治疗精神疾病的首选方法。
二十世纪下半年新精神病药物的成功作为一个惊喜,因为这些药物被用于治疗的障碍仍然很清楚。因此,通常通过试验和误差过程发现药物是有效的,即,测试尽可能多的物质,最终可能会找到一个治疗这种情况的物质。由于关于这些疾病的生物学原因,如果发现具有已知机制的药物有效治疗具有未知机制的疾病,则常常会导致疾病的假设是有效的,因此疾病必须是由于紊乱的假设在受药物影响的系统中。
抗抑郁药就是一个很好的例子。在20世纪50年代之前,对抑郁症的生物学理解基本上是不存在的。当天的主要视角抑郁症是精神分析——抑郁症是由于内部冲突中交战方面的个性,和冲突通常被认为是内化的麻烦或创伤性经历,之前经历的生活。唯一的非精神分析治疗方法涉及知之甚少和通常不成功的程序,如电休克疗法在某些情况下有效吗以及巴比妥酸盐或安非他命等治疗方法,它们似乎并没有针对任何特定的抑郁症,而是分别引起广泛的镇静或刺激。
第一批抗抑郁药是偶然发现的。异丙嗪(iproniazid)是首批销售的专门治疗抑郁症的药物之一,另一种是丙咪嗪(imimpramine),它被发现并与异丙嗪在大约同一时间首次临床使用,这是一个很好的例子。在20世纪50年代早期,研究人员正在研究一种叫做联氨的化学物质,并研究其衍生物的抗结核特性(当时结核病是一种祸害,测试任何化学物质治疗疾病的潜力都是例行的)。有趣的是,联氨衍生物可能从未被测试过如果德国人没有在二战期间使用联氨作为火箭燃料,导致大量的剩余物资在战争结束后被发现并出售廉价地卖给制药公司
1952年,在纽约史丹岛海景医院的结核病患者上测试了一种称为Iproniazid的肼衍生物。虽然药物似乎没有优于治疗结核病的其他抗结核剂,但在这些初步试验中注意到了一种奇怪的副作用:采用IPRONIAZID的患者展示了增加的能量和情绪的显着改善。一名研究员报道那个患者在他们的肺部里有洞里有“跳舞”。虽然起初很大程度上被忽视了Iproniazid治疗的“副作用”,但最终研究人员对这种药物的情绪增强效果和本身的效果感兴趣;在十年结束之前,药物用于治疗抑郁症患者。
大约在第一批抗抑郁药物发现的同时,一种叫做荧光分光光度法被开发。这项技术使研究人员能够检测到被称为神经递质的水平变化类,(例如,多巴胺,血清素,去甲肾上腺素)给动物施用药物(如百醛)。分光光度氟化物允许研究人员确定IPRONIAZID和IMIPRAMINE对单明石产生影响。具体地,这些抗抑郁药的给药与血清素和去甲肾上腺素水平的增加有关。
这个发现导致了抑郁症的第一个生物学假说这表明抑郁症是由血清素和/或去甲肾上腺素水平不足引起的。起初,这一假说主要关注去甲肾上腺素,并被称为“诺拉德肾上腺素是抑郁症的假说。”然而,后来,部分由于抗抑郁药物的有效性被假定为更明确地针对血清素系统,重点将更多地放在血清素在抑郁症中的作用,“抑郁症的血清素假说”将成为最广泛接受的抑郁症观点。
血清素假设不仅要获得科学界,而且还致力于以及在抗抑郁药的药品广告中频繁提及的5 -羟色胺能机制——由广大公众。它将指导多年的药物开发和研究。然而,当血清素假说达到鼎盛时期时,研究人员也发现,它似乎并没有讲述整个故事病因学抑郁症。
血清素假说出现了一些问题。一种是,抗抑郁药物需要数周才能产生治疗效果,但是对血清素水平的影响似乎在数小时内就发生了后管理。这至少表明,除了提高血清素水平外,还有一些机制参与了药物的治疗效果。其他质疑这一假设的研究也开始增多。例如,实验耗尽人类的血清素未发现造成抑郁症状.
现在有一长串的实验结果对血清素和去甲肾上腺素能假说提出了质疑(事实上,这一研究领域被进一步搅乱了有证据表明抗抑郁药物可能并没有那么有效).显然,单胺水平的变化是大多数抗抑郁药物的作用,但似乎血清素或去甲肾上腺素水平与抑郁之间没有直接关系。至少,该机制必须有另一个组件。
例如,有人提出血清素水平的增加与促进神经发生有关(新神经元的诞生)在海马中,这是一个重要的大脑区域,用于调节压力反应。但最近的研究人员还开始显着偏离血清素假设,这表明抑郁症是不同的抑郁症。例如,更新的假设专注于谷氨酸系统的作用在抑郁症的发生中。
抑郁症的血清素假说只是众多关于精神疾病生物学原因的假说之一,这些假说都是基于这样一个假设:治疗这种疾病的药物的主要机制必须是纠正导致这种疾病的主要功能障碍。同样的逻辑被用来设计精神分裂症多巴胺假说.和低唤醒假说注意缺陷多动障碍。这两种假说曾一度分别是精神分裂症和多动症最常被吹捧的解释,但现在普遍认为过于简单化(至少在它们最初的表述中是如此)。
逻辑用于构造这样的假设有点重复:药物增加B和C对待障碍,因此障碍C B缺乏引起的。它没有认识到B可能只是一个因素影响一些下游目标,D,因此药物的影响可能以不同的方式实现,这只是其中之一。它未能认识到神经系统的复杂性,以及可能与精神疾病发病有关的众多因素。这些因素不仅包括神经递质,还包括激素、基因、基因表达、环境方面,以及一系列其他可能的影响因素。精神病学的复杂性可能意味着,像抑郁症这样的疾病的发展有几乎难以想象的多种途径,而我们对主要途径的理解可能仍处于非常初级的水平。
因此,当我们简化这种复杂问题时主要在一个神经递质的水平上休息,我们正在制作类似类型的错误,如本文的第一部分所讨论的,但也许甚至更加反冲。对于将精神病患者简化为“一个神经递质”的错误是影响不仅影响神经科学的误差,而且影响这些疾病的患者的心理和身体健康。这些患者中的许多患者都是规定的精神药物,假设它们的疾病足够简单,通过调整一些“化学不平衡”来修复;也许这并不奇怪精神病药物在令人惊讶的大量患者中是无效的.许多患者继续服用此类药物 - 有时甚少效益 - 尽管经历了显着的副作用。因此,在该领域甚至更必要地远离寻找基于已知机制的简单答案,并在更令人恐吓和未知的水域中冒出来。
我们对功能性神经成像的信心
作为创造脑活动图像的方法正电子发射断层扫描(宠物)和功能磁共振成像功能磁共振成像(fMRI)是在二十世纪下半叶发展起来的,可以理解,它们在神经科学家中引发了极大的兴奋。这些方法使神经科学能够实现曾经被认为是不可能的事情——实时(接近)观察大脑中发生的事情。通过使用功能磁共振成像(fMRI)等技术监测脑血流,当某人在执行某些动作(例如完成记忆任务、思念爱人、观看奖励或厌恶刺激的图片等)时,可以判断哪些脑区接收的血液最多,进而判断哪些脑区在神经元上最活跃。
这种神经成像方法被称为功能性神经成像(functional neuromaging),它最终让研究人员得出了结构和功能之间难以捉摸的联系的结论。在过去的几十年里,功能性神经成像方法已经成为神经科学中最受欢迎的研究工具之一。fMRI在发展后不久就超过PET成为功能神经成像的首选工具(由于多种因素,包括更好的空间分辨率和更小的侵入性方法),并一直是研究方法的选择在超过40,000名发布研究中自20世纪90年代以来。
功能性神经成像——特别是功能性核磁共振成像——揭示大脑无数秘密的潜力不仅引起了研究人员的兴趣,也引起了大众媒体的兴趣。媒体很快意识到,功能磁共振成像研究的结果可以简化,再加上一些彩色的脑部扫描图片,并作为理解大脑哪些部分负责某些行为或行为模式的巨大飞跃的代表向公众出售。这些研究的简化导致了令人难以置信的说法,复杂的行为和情绪模式宗教或嫉妒主要来自大脑的一个区域。
幸运的是,这股耸人听闻的浪潮已经平息了一点,因为许多神经科学家一直在谈论这种过度简化的做法,以至于它传播了关于大脑的不真实信息,并歪曲了功能性神经成像的能力。然而,反对过度简化功能磁共振成像结果的论点往往是反对过度简化本身。我们的假设是,该方法没有缺陷,但解释是有缺陷的。然而,越来越多的研究人员断言,神经成像实验的结果不仅容易被误解,而且往往是不准确的。
功能性神经成像的一个主要问题涉及如何处理这些实验数据。例如,在功能磁共振成像技术中,该设备通过将大脑的图像分割成数千个被称为体素的小三维立方体来生成大脑的图像。各体素可以代表超过一百万神经元的活动.然后,研究人员必须分析数据,以确定哪些体素表明血流量较高,这些结果被用来确定大脑的哪些区域最活跃。然而,大脑的大部分时刻都是活跃的,所以研究人员必须在另一个任务中比较每个体素的活动和该体素的活动,以确定在他们感兴趣的任务中,某个特定体素的血流量是否更高。
由于数据量巨大,在确定在特定体素中观察到的血流是否代表基线以上活动的任务中出现了问题。每一个fMRI图像可以包含4万到50万的体素每次实验都涉及许多张(有时数千张)照片,每张照片间隔几秒钟。这就产生了一个称为多重比较问题的统计复杂性,它本质上是说,如果执行大量测试,与只执行一次测试相比,您更有可能只是偶然地找到一个重要的结果。
举个例子,如果你投掷一枚硬币十次,你不可能得到反面九次。但是,如果你把5万个硬币扔10次,你会更有可能看到这个结果至少在一枚硬币里.硬币翻转结果是在实验术语中,我们会称为假阳性。如果您正在使用典型的硬币,那么九篇翻转中的九条尾巴并没有告诉你关于硬币的固有品质的东西 - 它只是一个偶然发生的统计像差。当研究人员在涉及FMRI研究中的有时比较(活性和基线体素之间)时,更有可能发生相同类型的事情。独自偶然,他们可能有些人似乎似乎表明了显着的活动。