新的方法来治疗癫痫:光遗传学和DREADDs
/癫痫是指一组以反复发作为特征的疾病癫痫发作.这是一种比较常见的神经系统疾病,并且是被认为是最常见的严重(暗示有死亡的危险)大脑紊乱,影响约220万名美国人.
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然而,所有癫痫发作都有一个共同特征,那就是过度的神经活动。癫痫发作的一般特征是在神经元和/或同步放电的人口增长烧成率(即,通常在不同时间被激活的神经元全都同时放电,导致神经活动出现巨大峰值)。由于癫痫发作涉及过度的神经活动,通常认为癫痫发生(即发作的产生)与神经元的直接兴奋或抑制神经元兴奋机制的失败有关。
癫痫的药物治疗已经从这个角度设计的,具有普遍参与的药物,要么减少神经激活或提高神经抑制。例如,药物如卡马西平和拉莫三嗪治疗癫痫通过减少活动钠离子通道这使得神经元不太可能被激活行动潜力导致整体神经元活动减少。其他药物,如苯巴比妥和劳拉西泮,通过增加刺激来积极促进神经抑制氨基丁酸(GABA)受体。GABA受体激活通常使神经元不太可能起火,这也降低了整体的神经活动。
癫痫药物治疗,但是,有很多不希望的。与它们相关的副作用的范围从轻微(例如疲劳)到严重的(例如肝功能衰竭),以及约30%的癫痫病例对目前的药物治疗甚至没有反应.手术的选择(例如,去除脑组织,其中癫痫发作起源的面积)可以在严重的情况下加以考虑。但是很显然,这是一个不可逆转的治疗,也一个缺乏特异性,这意味着一些潜在的无害的(但很重要),脑组织可能从那里惊厥是新兴领域一起被删除。虽然外科手术可以让大约60-70%的患者没有癫痫发作手术后一年内,经过10年超过一半的患者开始体验发作一次。
目前治疗癫痫的方法的主要限制之一是缺乏特异性。发作,即使可以追溯到神经兴奋过度或不足神经抑制,很明显,这些问题不是发生所有的时间,因为除了在极少数情况下,癫痫是间歇性的,只代表一小部分整体大脑活动。然而,增加抑制或减少兴奋的药物仍在持续发挥这些作用(当然,手术也是如此)。因此,癫痫的治疗是一种相当粗糙的方法,包括对大脑施加恒定的影响,希望防止一种相对罕见的事件。
正因为如此,在设计癫痫新疗法的努力都集中在更具选择性的技术。尽管这些方法 - 它涉及假设只针对参与神经元发作产生--are仍然在人类使用很长的路要走,还有与之相关的一些承诺。一种方法中,光遗传学,通过将光敏蛋白为神经元,然后控制其与光应用程序活动目标癫痫发作活动。另一种方式,设计师受体由设计师药物(DREADDs)独占激活,专注于发作产生由于器件采用基因工程受体即只对特定的响应配位体然后通过配体的调控来控制神经元的活动。
光遗传学治疗癫痫
光遗传学是一个字段,从光学和遗传学联合收割机的见解来操纵的神经元的活性。它通常涉及使用基因治疗促进编码光敏蛋白(视蛋白)基因表达的技术。在大多数情况下,视蛋白的基因在与病毒的DNA结合后被携带到生物体中(在这种情况下,病毒被称为视蛋白病毒载体)或通过基因工程使动物从出生时就在某些神经元中表达视蛋白基因。视蛋白的表达可以针对特定的细胞类型,这些蛋白质可以用来创建对光敏感的受体或离子通道。当光线被传送到这些神经元时——无论是通过插入大脑的光纤还是通过允许无线外部传输光的新技术--视蛋白被激活。这使得暴露在光线下就像一个神经元的开关,视蛋白在其中表达,使它们适合于实验或治疗操作。
光遗传学可用于治疗癫痫的一种方法是通过促进光敏表达离子通道当它被激活时,带负电荷的氯离子就会流动离子进入细胞。这个超极化神经元,使之不太可能触发一个动作电位。可替换地,视蛋白离子通道可以在GABA神经元,当被激活时,导致增加的GABA活性被表达,从而促进神经元一般抑制。这两种方法都导致神经元群体的活性降低,潜在地降低与癫痫发作相关的过度活动。
当与癫痫发作检测的某些方法相联系时,光遗传学可以用来在其发生的第一个迹象时抑制癫痫活动。这已经在实验动物身上实现了。例如,克鲁克 - 马格努森等等。(2012)推广了这一表达激活GABA神经元的小鼠的不同组的抑制信道视蛋白或视蛋白的,然后使用监测癫痫发作活动脑电图(脑电图)在注射一种促进癫痫发作的物质后。当脑电图检测到癫痫发作时,它会自动触发光的应用来激活视蛋白。在两组(GABA神经元上的抑制性视蛋白和兴奋性视蛋白)中,光照能迅速停止癫痫发作。
因此,当结合癫痫活动监测时,光遗传学提供了一种选择性控制神经兴奋的方法,在癫痫发作开始时立即切断。然而,光遗传学仍然是一个相对较新的领域,该领域的工作尚未转化为人类的临床方法。在实现这一目标之前,还有一些重大障碍需要克服。一种是需要一种非侵入性且能有效传输光线的设备,另一种是需要一种能监测癫痫发作活动的非固定设备。无线光传输的进展,然而,已经作出,和一个用于监测人类癫痫发作活动的植入式装置最近进行了测试首次。因此,尽管这项技术还没有准备好人类被应用到治疗癫痫,但它的用途是在不那么遥远的将来是可行的。
dreadd治疗癫痫
专由设计药物(dreadd)激活的设计受体是另一种解决癫痫治疗特异性需求的方法。dreadd的使用涉及到对神经递质受体的编码基因的操纵,然后在实验动物中强迫这些突变基因的表达。受体可以被设计成不再对天然配体做出反应,而是只对合成的,外源施用的药物。DREADD表达可以靶向特定细胞群,并且像光遗传学方法如上所述,该受体可以被用来激活抑制性神经元或抑制兴奋性神经元。
例如,Katzel等等。(2014)改性的抑制毒蕈碱性乙酰胆碱受体不再回应乙酰胆碱而是只称为氯氮平N-氧化物(CNO)合成的配位体;它们然后在促进大鼠的运动皮层该受体的表达。他们给予癫痫产生原因的物质,然后施CNO,发现CNO管理显著减少癫痫发作。
因此,dreadd似乎也具有靶向治疗癫痫的潜力。由于dreadd的激活只需要服用一片药丸,它被认为比目前的光遗传学方法侵入性更小。然而,光遗传学具有更大的时间特异性,因为它可以在发作活动时立即激活,并同样迅速终止。另一方面,dreadd的合成配体必须在发作发生前使用,以确保药物在发作开始时能够抑制发作活性,并在药物被身体代谢之前在患者系统中保持活性。
不过,就像光遗传学一样,DREADD要转化为癫痫的临床治疗,还必须克服一些障碍。例如,个体对药物的代谢速度往往相差很大。因此,DREADD配体提供的保护时间跨度可能存在一些差异,在潜在严重癫痫发作的情况下,这可能是危险的。此外,虽然用于DREADD活化的配体是根据它们对设计受体的选择性来选择的,但它们对受体的选择性不同CNO的代谢产物是氯氮平它是一种常用的抗精神病药物,也能激活其他受体。在啮齿动物中,这没有转化为副作用,但当试图将这项技术应用于人类时,必须考虑合成配体的代谢物具有生物活性的潜力。
光遗传学和DREADDs都代表的办法在未来治疗癫痫耐人寻味。阴谋从它们仅靶向某些细胞的能力,这可能降低的副作用的发生主要是茎。无论如何,即使这些技术不能被用来治疗人类很长一段时间 - 或曾经 - 他们仍然在癫痫研究的地方。因为,使用这些工具还允许我们在实验动物中发作更多的控制权,这使得发作过程中可能进行更彻底的清扫。最起码,这应该更深入地了解了危险,但比较普遍,神经系统疾病。