整个20世纪70年代，生物化学家斯坦利·普鲁西纳一直痴迷于寻找一组神秘疾病的致病因素。这些疾病包括人类的库鲁病和克雅氏病以及绵羊的痒病，其特点是症状发展缓慢神经变性如此严重，它最终导致大脑呈现海绵的外观(由于无数小洞的发展灰质丢失了）。当时普斯汀开始研究这些疾病，他们都通过实验传染给了黑猩猩或其他动物吗通过向动物注射来自受感染宿主的生物物质因此，这些疾病似乎是以传染性的方式传播的，但科学家们仍在试图找出导致它们传播的病原体(如病毒、细菌等)。

普鲁西纳专注于试图对参与传播痒病的媒介进行分类。他原本以为病原体是一种病毒，但当他的测试反复表明病原体是由蛋白质而不是构成病毒DNA的核酸组成时，他感到困惑。因为，尽管在普鲁士纳之前也有人提出了蛋白质可能与传染病传播有关的方法，但这些想法并没有被科学界广泛接受。如果普鲁西纳接受了他的检测结果，这将意味着挑战对感染因子本质的传统理解——人们认为感染因子至少含有DNA或RNA——以及蛋白质的基本特征，此前人们并不知道蛋白质具有感染能力。

1982年，普鲁西纳出版了一份手稿概述了痒病是由一种具有传染性质的蛋白质引起的假设。他把这种蛋白质称为a朊病毒，即“蛋白质感染性颗粒”。对病毒学家和其他研究这些疾病的人来说，普鲁西纳的观点有些异教，普鲁西纳受到了科学家和非科学家的批评。但最终，普鲁西纳分离出了引起痒病传播的朊病毒，证实了他的怀疑，并平息了反对者的声音。1997年，他因这一发现被授予诺贝尔医学奖。

现在已经确定朊病毒是疾病的病原体，因为它们可以像典型的病原体一样在宿主之间传播。然而，一旦进入宿主体内，它们也有“感染”其他蛋白质的独特能力。这导致病理在大脑的不同区域扩散，最终导致广泛的神经退化。但是，感染性蛋白质的故事并没有随着普鲁西纳研究的罕见疾病而结束。我们现在要了解的是，这种蛋白间的类似朊病毒的病理传递可能是其他更常见的涉及神经退化的疾病的特征。虽然这些疾病与朊病毒疾病非常不同，因为它们不会在个体之间传播，证据表明，像阿尔茨海默病(AD)和帕金森氏病(PD)这样的神经退行性疾病的病理生理学可能涉及与朊病毒行为类似的蛋白质，它们能够感染受影响个体大脑中的其他蛋白质。

阿尔茨海默病，帕金森病和蛋白质错误折叠

有很多疾病都是以神经退化为特征的，但是AD和PD是对我们社会影响最大的两种神经退行性疾病在死亡率，残疾和经济负担方面。虽然这两种疾病都涉及神经退化，但是，它们在大脑受影响最严重的区域是不同的(这在决定它们不同的症状方面起着很大的作用)。在广告中,神经退化在大脑的几个地区变得广泛，包括皮质和海马的区域．这些是对认知和记忆尤为重要的领域，这有助于解释疾病中所见的一些缺陷。在PD，是基础神经节的一部分的结构中的神经元——一群核心这在促进运动中发挥着重要作用 - 严重影响。这黑质特别受到影响，随着死亡时间丢失的，在这个地区的50％和70％的神经元的某处．虽然尚未完全理解在AD和PD中发生的大规模神经变性的机制，但在这两种疾病中，神经变性与神经元或神经元周围的错误蛋白质的积累有关。

蛋白质对一系列广泛的生物功能是必不可少的，包括许多重要的过程，如细胞代谢、DNA复制和细胞信号传导。当一个蛋白质由氨基酸链形成时，其合成的最后步骤之一就是折叠过程。合成蛋白质的氨基酸链(称为多肽)被折叠成三维结构，而正是这种三维结构——称为三级结构——决定了蛋白质的最终功能。换句话说，蛋白质的折叠——不仅仅是组成蛋白质的氨基酸链——决定了蛋白质在体内的作用。

因此，蛋白质折叠对于合成功能蛋白至关重要。然而，在AD和PD中，蛋白质似乎折叠不正确。这将产生由在病理上扭曲的长丝组成的蛋白质代替折叠成典型的三维结构。据说这些蛋白质是在淀粉样蛋白状态，因为当这个首先由着名的科学家Rudolf Virchow注意到异常配置他错误地将它们识别为淀粉(淀粉样蛋白的意思是淀粉样)。一旦它们形成，这些淀粉样蛋白就有聚集成不可溶块的倾向。

AD的特征是两种蛋白质的聚集淀粉样蛋白β和τ,分别。淀粉样蛋白β总是存在于神经元周围的细胞外空间中的大脑中，尽管其功能尚未阐明。然而，在AD中，它累积成称为淀粉样斑块（AKA老年斑块）的簇，其神经元外部和周围地区聚集。这些淀粉样蛋白斑块经常开始形成皮质在疾病的早期阶段，但传播并最终传播到脑干在后期阶段。Tau蛋白存在于神经元内，通常通过稳定神经元的结构来维持神经元的结构微管．当tau蛋白发生错误折叠时，它会在神经元内积聚成称为神经纤维纤维缠结．在AD中，这些缠结通常在脑干开始形成，然后扩散到颞叶和皮质。

PD的特征在于蛋白质的聚集，称为α-突触核蛋白。α-突触核蛋白在神经元中发现，可能在调节神经递质释放方面发挥各种作用．在帕金森病中，它聚集成簇，形成神经元内部的路易体(以弗雷德里克·路易命名，他在1912年发现了这些小体)。路易体在大脑中没有一致的起源位置，但通常它们首先出现在脑干或嗅球．

就像朊病毒一样，在AD和PD等神经退行性疾病中，错误折叠的蛋白质似乎能够影响之前健康的蛋白质也经历错误折叠的过程，导致它们转化为淀粉样蛋白状态。在最早提供实验证据的研究中，在猴子的脑中诱导淀粉样蛋白斑块形成从人类广告患者中脑组织被注射到猴子的脑中。这种过程从一个蛋白质到下一个蛋白质的病理错误折叠的过程被称为种子聚集．

然而，错误折叠不仅会从蛋白质传播到蛋白质，也会从一个神经元传播到另一个神经元。这种情况发生的方式还不是很清楚，但人们怀疑错误折叠的蛋白质可能从细胞外空间进入神经元，在那里它们开始感染易感蛋白质，并进一步传播病理性错误折叠。无论机制如何，这种蛋白质错误折叠的神经元间传递使得疾病从相对有限的起源部位扩散到大脑的广泛区域。

蛋白质错误折叠原因是什么损伤？

虽然错误折叠的蛋白质是神经变性疾病的特征，但他们迄今为止对这些疾病的病理有何贡献仍然是未知的。换句话说，虽然广告和PD患者在其大脑中具有这些蛋白质的丛生，但我们实际上并不知道聚集体在引起神经元死亡时发挥的作用 - 或者它们根本引起细胞死亡。

从一个角度来看，淀粉样蛋白和它们形式的聚集体本身是神经毒性的并且可以导致神经元的死亡。另外，它已经假设了通过影响神经元结构的完整性，聚集体可以破坏神经元功能并在此过程中损害神经元之间的交流(也会导致神经退化)。然而,神经元死亡通常与骨料形成程度不完全相同而且最广泛的细胞死亡区域可能在距聚集部位的一段距离处发生。这些发现导致了假设，即它不是淀粉样蛋白在聚集体中发现的淀粉样蛋白蛋白质最有害，但相当较小的可溶性淀粉样蛋白(称为淀粉样低聚体和原纤维)，对神经元更有害。当检测大脑中淀粉样蛋白的存在时，这些较小的淀粉样蛋白物种不容易被检测到，而且可以在聚集不明显的区域发现，这可能解释了淀粉样蛋白聚集和神经退化之间的相关性差。

有些人也建议淀粉样蛋白聚集体由脑形成作为一种控制潜在有害的错误折叠蛋白扩散的方法。根据这一观点，分子伴侣——一种促进其他蛋白质折叠过程的蛋白质——能够识别出折叠错误的蛋白质。这些伴侣可以将这些错误折叠的蛋白质隔离成良性聚集物，从而防止它们对神经元产生毒性作用。然而，上面提到的较小的淀粉样蛋白可能会逃脱隔离，仍然能够造成损害。

问题仍有待回答

我们对蛋白质错误折叠疾病的许多细节仍然一无所知。我们知道错误折叠是这些疾病病理生理学的一部分，它在某种程度上与神经退化有关。但我们不知道是什么导致了错误折叠，它似乎是如何从蛋白质传播到蛋白质，从神经元传播到神经元，或者它与神经元的死亡有什么关系。当其中一些问题的答案变得清晰时，可能会为更有效的治疗这些疾病开辟道路。例如，如果我们可以确定神经退行性疾病蛋白是如何在神经元之间传播的，我们就可以尝试开发阻止这种机制的方法(例如，阻止它们用来进入神经元的受体)。然而，在我们了解更多之前，我们将继续在某种程度上受这些疾病的摆布，这些疾病使蛋白质具有一种不到40年前闻所未闻的“传染性”。

如果您喜欢这篇文章，请尝试下一步：朊病毒疾病的基因治疗