了解你的大脑:帕金森症

背景

1817年,詹姆斯·帕金森发表了一篇文章,题为一篇关于震颤性麻痹的文章.在研究中,帕金森氏症描述了6名患者,他们患有震颤、步态异常、平衡问题和其他一些症状。帕金森是伦敦郊外一个村庄的医生,他假设这些症状是一种主要疾病的特征。他对这些病例的详细描述,比他之前的任何人都更清楚地描述了这种疾病。

帕金森的精确描述和深刻的结论,使他的文章被认为是理解这一系列症状的重要一步。在19世纪后期,有影响力的神经学家马丁·沙科特(Martin Charcot)提出,帕金森氏症所描述的疾病应该被称为帕金森氏症(PD)。

帕金森氏症有哪些症状?

帕金森病最明显的症状是运动相关的,标志性症状是:运动迟缓、静息性震颤和强直。

动作迟缓指动作的缓慢,特别是动作开始的缓慢。PD患者通常很难使他们的身体从静止状态过渡到活跃状态。当他们最终行动起来时,他们的动作可能比健康的病人要慢得多。

Watch this 2-Minute Neuroscience video for a summary of Parkinson\u2019s disease symptoms, neurobiology, and treatment.

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观看这段2分钟的神经科学视频,了解帕金森病的症状、神经生物学和治疗。

静止震颤表明患者在休息时出现更严重的震颤。当病人自主运动时,震颤的强度通常会减弱。这些震颤通常从手或手臂开始,然后随着疾病的发展扩散到腿部。

刚性描述一种肌肉张力普遍升高的状态,患者表现出不灵活和运动阻力(试图在保持手臂肌肉收缩的同时去拿东西,你可以看到这是如何导致僵硬和运动困难的)。

虽然这些与运动相关的症状是帕金森病最常见的症状,但还有一些其他常见症状(包括与运动相关和非运动相关)也会出现。例如,在疾病后期,姿势不稳定变得常见,使摔倒的可能性更大。一些非运动症状包括便秘、嗅觉缺陷、睡眠异常、抑郁和焦虑等情绪障碍、认知障碍和痴呆。

帕金森氏症患者的大脑中发生了什么?

虽然帕金森病期间大脑会发生许多变化,但有两种病理变化被认为是该病的标志性体征。一个是脑干中多巴胺含量丰富的黑质区域的多巴胺神经元的退化和死亡。等到帕金森病人死了,她可能失去了这个区域70%的多巴胺神经元.帕金森病的神经元损失在黑质最为突出,但随着病情发展大脑和脑干其他区域的神经元,就像杏仁核下丘脑蓝斑和中值raphe nucleus.(包括其他人)也开始死亡。

基底神经节(被红框包围)。

黑质多巴胺神经元的死亡究竟是如何导致PD最常见症状的,目前尚不完全清楚,但目前的假说集中于黑质多巴胺神经元在促进运动中的作用。黑质是一系列结构的一部分被称为基底神经节这对运动(以及其他事情)是极其重要的。基底神经节被认为在我们需要运动时帮助我们运动,在我们不需要运动时抑制运动。

为了更好地了解这种平衡的运动和运动的禁忌,片刻思考发生了什么在你的身体现在你仍然保持相对阅读这段文字(如果你现在正在当你读这篇文章,然后把另一个时间当你的身体在休息)。当你阅读时,如果你想把手移到屏幕或鼠标上,这个动作是由你的大脑发起的。但当你不打算做任何动作,而是试图保持相对静止时,你的大脑也会集中精力让你保持这种状态。换句话说,当你保持静止时,你的大脑会有意地抑制任何不希望的动作——比如你的头突然转向另一个方向,你的手不由自主地在空中翘起,等等。

基底神经节被认为是这种抑制的组成部分,因为其中的回路不断地使投射到大脑的神经元的活动安静下来运动皮层自发运动发起自发运动黑质中的多巴胺神经元在这种抑制的释放中发挥作用。换句话说,没有多巴胺,你的基底神经节很难阻止它们对你运动的抑制。它们就像一个无法关闭的开关,在这种情况下,开关控制着一个设备,这个设备不断施加力量,以阻止另一个设备被打开。

因此,当这些多巴胺神经元退化并死亡时,就很难阻止基底神经节抑制运动。然后,即使是想要的动作也会被抑制,这就解释了为什么帕金森患者开始运动需要如此多的努力,以及为什么即使在开始之后,它仍然缓慢而吃力。

但是,黑质多巴胺神经元死亡的原因尚不清楚。一些研究表明他们的死亡与异常的蛋白质沉积有关这是帕金森病大脑的另一个标志。这些沉积物主要由一种叫做α-突触核蛋白在帕金森病和其他一些疾病(如阿尔茨海默病、痴呆)中,它们会在神经元内异常聚集在一起。这些蛋白质聚集体被称为路易体,以弗里茨·路易的名字命名,他在1910年发现了这些蛋白质。路易小体被认为能够以多种方式干扰细胞结构和功能,从破坏DNA到破坏线粒体

无论如何,路易小体和细胞死亡之间的联系还不完全清楚,而且一些研究人员指出了通常会看到乐精力的地区的细胞死亡证据作为其他因素在PD中导致神经元死亡的证据。

大脑中的所有神经元都表达-突触核蛋白,并依赖于帕金森病病理过程中死亡的神经元中被认为失效的相同机制,所以仍然不清楚为什么帕金森病优先影响黑质和大脑中选择的少数其他区域。一些人提出帕金森病能够通过类似朊病毒的机制在大脑中传播而传播的路径则由神经元之间的连接决定。另一些人认为,某些神经元只是更容易受到导致PD损伤的病理影响,因此他们是最有可能受到影响的。到目前为止,PD病理倾向于优先影响大脑某些区域的确切原因仍不清楚。

目前还不确定是什么原因导致了这种疾病的发生。在大多数情况下,它被认为与遗传和环境因素相结合。但具体涉及哪些基因和环境影响可能因情况而异,尽管一些潜在的基因和环境风险(如接触杀虫剂、重复的头部损伤)已被确定为潜在的影响因素,需要做更多的研究来更好地了解到底是什么导致了这种疾病的开始。

左旋多巴治疗帕金森病

虽然目前有几种可行的治疗帕金森病的方法,但最常见的、通常也是最有效的初始治疗方法是多巴胺的前体,即左旋多巴。当你的大脑产生多巴胺时,它是从氨基酸酪氨酸开始的,它可以直接从饮食中获得,也可以通过另一种氨基酸(苯丙氨酸)的转换获得。然后酪氨酸被转化为左旋多巴,左旋多巴又可以转化为多巴胺。

虽然看起来对帕金森病最合理的治疗是给患者注射多巴胺,以补充基底神经节中耗尽的神经递质水平,但这将被证明是徒劳的,因为多巴胺不能穿过基底神经节血脑屏障这种结构通常有助于阻止血流中不需要的物质进入大脑。这个屏障通常是有益的,因为它可以防止病原体进入大脑。然而,不幸的是,血脑屏障也可以阻止试图将潜在的治疗物质进入大脑。

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另一方面,左旋多巴可以穿过血脑屏障。因此,当给帕金森病患者使用左旋多巴时,大脑可以利用过量的前体产生更多的多巴胺,补充耗尽的神经递质(至少这是左旋多巴通常被认为的作用——见下文)。这可以在用药后不到一个小时内,对运动功能产生一些惊人的改善。看一下右边的视频作为一个例子。在这张图中,你会看到一个帕金森病患者在接受左旋多巴治疗前表现出帕金森病的所有典型症状(例如震颤、运动迟缓、姿势不稳)。然后,在视频的一点钟左右,你会看到同一个病人在服用左旋多巴后,所有的症状都消失了。

虽然在大多数神经科学课程中,L-DOPA作为大脑可以转化为更多多巴胺的前体来改善PD症状的假设是事实,但研究人员实际上仍然不清楚L-DOPA到底是如何工作的。一些有证据表明,它可以作为一种神经递质,也有适应症:它可以转化为其他活性化合物(除了多巴胺),这可能会影响多巴胺的活动。

不管它是如何工作的,当左旋多巴第一次被发现时,它似乎是一种神奇的药物。但是左旋多巴治疗的问题很快就显现出来了。一个问题是,随着时间的推移,左旋多巴的效力似乎会减弱。在左旋多巴治疗的早期,药物有时可以完全控制患者的症状。然而,在随后的治疗中,患者可能会经历两次剂量之间的症状复发,并且随着药物持续时间的延长,他们从帕金森症状中得到缓解的时间会逐渐减少。

此外,长期使用左旋多巴本身也与运动相关的副作用有关。这些运动问题通常被称为左旋多巴引起的运动障碍,包括不自主运动和持续肌肉收缩等症状。目前还不完全清楚这些副作用发生的原因,但研究人员假设,慢性左旋多巴治疗可能导致基底神经节的多巴胺过量活动,本质上产生与多巴胺缺乏通常导致PD(缺乏运动)相反的效果(过度运动)。然而,这种观点受到了挑战证据表明运动障碍的发展可能不是依赖的多巴胺水平的增加。

自从L-DOPA被发现以来,已经有许多其他药物被发现可以增加L-DOPA的效力或有自己的作用来改善PD症状。新的手术方法脑深部电刺激也为治疗对其他治疗方法有耐药性的疾病提供了一些希望。然而,这些方法都没有能力阻止导致帕金森症状的神经元死亡的进展。例如,左旋多巴可能能够补充多巴胺的水平,但它不能阻止多巴胺神经元的死亡。因此,左旋多巴和其他PD治疗是控制症状的方法,但它们不能纠正疾病的潜在病理。正因为如此,研究人员继续热切地寻找治疗帕金森病的更好的替代方法。

参考文献(除了上面的链接文本):

等。帕金森氏病的过去、现在和未来:一篇关于震颤性麻痹200周年的特别文章。Mov Disord. 2017九月;32(9):1264-1310。doi: 10.1002 / mds.27115。

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